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Molecular structure and cell cycle regulated assembly of the kinetochore

Projektbeschreibung

Architektur und Funktion von Zellteilungsproteinen

Bei der eukaryontischen Zellteilung ist die korrekte Replikation und Aufteilung des genetischen Materials auf die Tochterzellen ein entscheidender Schritt. Die Chromosomen richten sich an der auf Mikrotubuli basierenden Spindel aus und binden sich über deren Zentromere und eine Gruppe von Proteinen, die als Kinetochor bekannt sind. Das vom Europäischen Forschungsrat finanzierte Projekt MolStruKT zielt darauf ab, die native Architektur von Kinetochorkomplexen in Hefe und menschlichen Zellen zu untersuchen. Um die Struktur und die zeitliche Kontrolle der Kinetochorbildung zu klären, werden die Forschenden Proteininteraktionen und Phosphorylierungsänderungen untersuchen. Das Verständnis der Kinetochorstruktur und -Funktion wird Einblicke in die Chromosomentrennung und damit verbundene Störungen wie Aneuploidie und die Tumorentstehung ermöglichen.

Ziel

Accurate chromosome segregation in eukaryotes requires the assembly of the macromolecular kinetochore complex at centromeres to attach chromosomes to the mitotic spindle. The kinetochore proteins are organized in stable subcomplexes that bind to dynamic microtubules and ensure fidelity of sister chromatid separation through feedback control. Characterizing the kinetochore structure will significantly advance our understanding of chromosome segregation and how defects in this process can lead to aneuploidy, which is associated with tumorigenesis. X-ray crystallography has provided detailed insights into the function of subcomplexes, however, a molecular analysis of the native kinetochore subunit architecture is still missing. I have recently combined chemical cross-linking with mass spectrometry (CXMS) which allows for the first time the topological analysis of native macromolecular protein structures by a comprehensive set of distance restraints. Applying this approach to kinetochores assembled on budding yeast minichromosomes I aim to elucidate the architecture of the native centromere-assembled kinetochore complex and analyze how tension sensing by the chromosomal passenger complex is integrated into the structure. Secondly, the systematic analyses of changes in phosphorylation levels and in protein stoichiometries of soluble and nucleosome-associated human kinetochore complexes will reveal how the tight temporal control of assembling a functional kinetochore in mitosis is achieved. Thirdly, I will investigate the architecture of the centromere-associated network of kinetochore proteins by CXMS to unveil its role in directing CENP-A replenishment at mitotic exit in order to maintain centromere identity through generations. The analysis of the native kinetochore structure in different functional states will provide fundamental mechanistic insights and help us to understand how this architecture confers fidelity to centromere propagation and chromosome segregation.

Finanzierungsplan

ERC-STG - Starting Grant

Koordinator

LUDWIG-MAXIMILIANS-UNIVERSITAET MUENCHEN
Netto-EU-Beitrag
€ 1 499 932,00
Adresse
Geschwister scholl platz 1
80539 Muenchen
Deutschland

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Region
Bayern Oberbayern München, Kreisfreie Stadt
Aktivitätstyp
Higher or Secondary Education Establishments
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Gesamtkosten
€ 1 499 932,00

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