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La agregación proteica al descubierto

En Europa, millones de personas sufren enfermedades neurodegenerativas. Para diseñar nuevos tratamientos resulta esencial entender la etiología molecular de estos trastornos.
La agregación proteica al descubierto
La actividad proteica está estrechamente relacionada con su estructura tridimensional que, a su vez, debe presentar un plegamiento correcto. Algunas enfermedades como las afecciones neurodegenerativas se asocian a un mal plegamiento proteico que causa una agregación proteica en forma de depósitos amiloides.

Por ello, el equipo del proyecto AGGREGAT3 (Protein dynamics and misfolding: the case study of a multidomain protein related to an amyloid disease), financiado con fondos europeos, investigó las situaciones de mal plegamiento de proteínas responsables de la agregación proteica y, por consiguiente, de la enfermedad. Para el estudio de las estructuras proteicas mal plegadas que causan ataxia espinocerebelosa tipo 3 (una enfermedad neurodegenerativa mortal) se emplearon técnicas avanzadas tanto experimentales como informáticas.

En este contexto, se utilizaron modelos de ratón para estudiar la agregación del fragmento N-terminal de la ataxina-3 (una proteína con poliglutamina (poliQ)), sustancia responsable de la aparición de la enfermedad. Por primera vez, fue posible describir las dinámicas asociadas a la estructura de la ataxina-3 (AT3) a escala atómica. En particular, se demostró que la región situada entre el dominio globular de AT3 y la secuencia de poliQ constituye una estructura de elevado dinamismo muy importante para la actividad de la proteína. Dentro de esta región se logró localizar la zona más propensa a la agregación y describir su estructura secundaria.

En conjunto, los resultados obtenidos en AGGREGAT3 constituyen un avance clave en el conocimiento del mal plegamiento proteico responsable de la agregación patológica de AT3. Además, proporcionan información acerca de los agregados amiloides de proteínas multidominio y abren nuevas vías para el diseño de estrategias terapéuticas.

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Palabras clave

Proteína, trastornos neurodegenerativos, mal plegamiento, amiloide, ataxia espinocerebelosa tipo 3, poliQ, AT3
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