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FP7

Serpinopathies Resultado resumido

Project ID: 300272
Financiado con arreglo a: FP7-PEOPLE
País: Reino Unido

Los anticuerpos intracelulares evitan el mal plegado de proteínas

La insuficiencia de α1-antitripsina (AAT) constituye la enfermedad hereditaria más frecuente. Desarrollar intervenciones terapéuticas accesibles eficaces para evitar la expresión del fenotipo de la enfermedad aún es un gran desafío para la medicina.
Los anticuerpos intracelulares evitan el mal plegado de proteínas
Muchas afecciones humanas, como la enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, son causadas por la agregación de proteínas mal plegadas. Del mismo modo, la insuficiencia de AAT producida por mutaciones en el gen de AAT motiva la acumulación de polímeros AAT dentro del retículo endoplásmico de los hepatocitos.

Las AAT mutantes se acumulan en el útero y producen ictericia colestásica o cirrosis juvenil. En adultos esto conduce a la cirrosis hepática y en ocasiones al carcinoma hepatocelular. Cabe destacar que la insuficiencia de AAT es el principal factor genético en el desarrollo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Actualmente, la única opción para tratar la insuficiencia de AAT o los enfisemas asociados a la misma es el costoso tratamiento de sustitución de la AAT.

El principal objetivo del proyecto financiado por la Unión Europea SERPINOPATHIES (Determination of the structure of the pathological neuroserpin polymer and development of an intrabody strategy to prevent disease-associated inclusions in cell and animal models of disease) es desarrollar estrategias terapéuticas para evitar la agregación de proteínas mal plegadas. En este contexto, el consorcio utilizó anticuerpos contra polímeros proteicos específicos.

Los científicos del proyecto utilizaron un anticuerpo con alta afinidad por ATT en su forma monomérica. Bloquearon su polimerización in vitro y en un modelo celular de la enfermedad. Además, mutaron la proteína AAT y así mapearon el epítopo que el anticuerpo reconoce y describieron el mecanismo de polimerización. Utilizaron el platelminto Caenorhabditis elegans como organismo modelo, y determinaron la eficacia del fármaco flufenazina en la reducción de la toxicidad proteica y en la reversión de los efectos fenotípicos producidos por la acumulación de AAT.

Además, los científicos diseñaron anticuerpos intracelulares que pueden modificar el destino de sus moléculas diana dentro de las células. Estos se estudiaron en C. elegans transgénico que expresa AAT fluorescente para observar la acumulación de agregados proteicos o la eliminación de polímeros. Comprender cómo los anticuerpos intracelulares afectan la supervivencia y longevidad en este modelo es fundamental para su implementación clínica.

Combinados, los resultados del estudio SERPINOPATHIES brindan nuevas opciones terapéuticas para enfermedades asociadas con el mal plegado de proteínas.

Información relacionada

Palabras clave

Insuficiencia de α1-antitripsina, hepatocito, plegado de proteínas, anticuerpos intracelulares
Número de registro: 175165 / Última actualización el: 2016-02-17
Dominio: Biología, Medicina
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