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Gli anticorpi prevengono il misfolding

Il deficit di alfa-1-antitripsina (AAT) è la malattia ereditaria più frequente. Lo sviluppo di interventi terapeutici per prevenire il fenotipo della malattia rappresenta ancora una rilevante sfida medica.
Gli anticorpi prevengono il misfolding
Un numero sempre maggiore di disturbi, come la malattia di Alzheimer e il morbo di Parkinson, derivano dall’aggregazione di proteine mal ripiegate. Analogamente, il deficit di AAT, causato da mutazioni nel gene dell’AAT, conduce all’accumulo di polimeri di AAT dentro il reticolo endoplasmatico degli epatociti.

L’AAT mutante si accumula nell’utero e causa ittero colestatico o cirrosi giovanile. Negli adulti conduce alla cirrosi epatica e a volte al carcinoma epatocellulare. Riveste particolare importanza che il deficit di AAT sia il fattore genetico più importante nello sviluppo di malattie polmonari ostruttive croniche. Attualmente, la costosa terapia sostitutiva di AAT è l’unica opzione di trattamento del deficit di AAT o il correlato enfisema.

L’obiettivo primario del progetto SERPINOPATHIES (Determination of the structure of the pathological neuroserpin polymer and development of an intrabody strategy to prevent disease-associated inclusions in cell and animal models of disease), finanziato dall’UE, consisteva nello sviluppo di strategie terapeutiche per prevenire l’aggregazione di proteine mal ripiegate. In tale contesto, il consorzio si è servito di anticorpi diretti contro specifici polimeri proteici.

I ricercatori di SERPINOPATHIES hanno utilizzato un anticorpo che si legava con alta affinità all’AAT nella sua forma monomerica. Sono riusciti a bloccare la sua polimerizzazione in vito e nel modello di cellula della malattia. Inoltre, tramite la mutazione della proteina dell’AAT hanno mappato l’epitopo che l’anticorpo ha riconosciuto e hanno delineato il meccanismo di polimerizzazione. Adottando come organismo modello il verme Caenorhabditis elegans, hanno determinato l’efficacia del farmaco flufenazina nella riduzione della tossicità della proteina e nell’inversione degli effetti fenotipici dell’accumulo di AAT.

Inoltre, gli scienziati hanno ingegnerizzato anticorpi (intracorpi) in grado di alterare il destino delle loro cellule interne di molecole bersaglio, le quali sono state testate nel C. elegans che esprime AAT fluorescente, allo scopo di studiare l’accumulo aggregato di proteine o la clearance (sparizione) di polimeri. Per trasferirne l’applicazione in campo clinico, è fondamentale comprendere come gli intracorpi influiscano sulla sopravvivenza e la longevità in tale modello.

Nel loro complesso, gli esiti dello studio SERPINOPATHIES dischiudono nuovi percorsi terapeutici per le malattie associate con il ripiegamento alterato delle proteine.

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Keywords

Deficit di alfa-1-antitripsina, epatocito, ripiegamento della proteina, intracorpi