Wspólnotowy Serwis Informacyjny Badan i Rozwoju - CORDIS

FP7

Serpinopathies Wynik w skrócie

Project ID: 300272
Źródło dofinansowania: FP7-PEOPLE
Kraj: Zjednoczone Królestwo

Przeciwciała wewnątrzkomórkowe zapobiegają nieprawidłowemu fałdowaniu białek

Niedobór alfa1-antytrypsyny (AAT) jest powszechną chorobą dziedziczną. Tworzenie skutecznych i dostępnych interwencji terapeutycznych do zapobiegania chorobowym fenotypom to ciągle duże wyzwanie dla medycyny.
Przeciwciała wewnątrzkomórkowe zapobiegają nieprawidłowemu fałdowaniu białek
Coraz częściej dochodzi u ludzi do zaburzeń na tle agregacji nieprawidłowo sfałdowanych białek, takich jak choroba Alzheimera i Parkinsona. Analogicznie, niedobór AAT spowodowany przez mutacje w genie AAT, prowadzi do gromadzenia polimerów AAT w obrębie retikulum endoplazmatycznego hepatocytów.

Zmutowane AAT gromadzi się w okresie płodowym i powoduje żółtaczkę cholestatyczną lub młodocianą marskość wątroby. U dorosłych prowadzi to do marskości wątroby, a czasem do raka wątrobowokomórkowego. Co istotne, niedobór AAT jest najważniejszym czynnikiem genetycznym przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Kosztowna terapia wymiany AAT jest obecnie jedyną metodą leczenia niedoboru AAT lub powiązanej z nim rozedmy płuc.

Głównym celem finansowanego przez UE projektu SERPINOPATHIES (Determination of the structure of the pathological neuroserpin polymer and development of an intrabody strategy to prevent disease-associated inclusions in cell and animal models of disease) było stworzenie strategii terapeutycznych do zapobiegania agregacji źle sfałdowanych białek. W tym kontekście członkowie konsorcjum użyli przeciwciał nakierowanych na specyficzne polimery białkowe.

Badacze z projektu SERPINOPATHIES użyli przeciwciała, które wiąże z wysokim powinowactwem AAT w formie monomerycznej. Z powodzeniem zablokowano jego polimeryzację in vitro, jak również w modelu komórkowym choroby. Co więcej, poprzez zmutowanie białka AAT zmapowano epitop, który jest rozpoznawany przez przeciwciało i sformułowano mechanizm polimeryzacji. Przy użyciu nicienia Caenorhabditis elegans jako organizmu modelowego, ustalono skuteczność leku o nazwie flufenazyna w zmniejszaniu toksyczności białek i odwracaniu fenotypowych skutków gromadzenia AAT.

Co więcej, naukowcy stworzyli metodami inżynieryjnymi przeciwciała wewnątrzkomórkowe zdolne do zmiany losu molekuł docelowych wewnątrz komórki. Przetestowano je u transgenicznych C. elegans, dokonujących ekspresji fluorescencyjnych AAT, aby zbadać nagromadzenie agregatów białkowych lub usunięcie polimerów. Wyjaśnienie, jak przeciwciała wewnątrzkomórkowe wpływają na przeżycie i długowieczność w tym modelu jest niezbędne do zastosowania wyników badań w praktyce medycznej.

Reasumując, odkrycia uczestników badania SERPINOPATHIES otwierają nowe drogi leczenia chorób związanych z nieprawidłowym fałdowaniem białek.

Powiązane informacje

Słowa kluczowe

Niedobór alfa1-antytrypsyny, hepatocyt, fałdowanie białek, przeciwciała wewnątrzkomórkowe
Numer rekordu: 175165 / Ostatnia aktualizacja: 2016-02-17
Dziedzina: Biologia, Medycyna