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Zellmotilitätssignale und Metastasenbildung

Die Migration von Tumorzellen von Primärorten führt zur Bildung von Metastasen und zu einer schlechten Krankheitsprognose. Eine Untersuchung der Zellmotilität könnte bei der Entwicklung von neuen Behandlungsmethoden von großem Nutzen sein.
Zellmotilitätssignale und Metastasenbildung
Die Zellmotilität wird mit der Bildung bestimmter Arten von Protrusionen oder Invaginationen der Zellmembran in Verbindung gebracht. Außerdem weisen Zellen weniger untersuchte Strukturen auf, die als Membran-blebs bezeichnet werden. Bei blebs handelt es sich um große, runde Protrusionen der Zelloberfläche, die einer Ablösung von der darunter liegenden Strukturproteinschicht, dem Aktinkortex, zugrundeliegen. Neue wissenschaftliche Beweise unterstützen eine zentrale Bedeutung des Membran-blebbings bei der Zellmigration und bei Krebsmetastasen.

Die Zellsignale, die die bleb-Ausbildung und -Rückbildung regulieren, werden kaum verstanden. Im Rahmen des EU-finanzierten Projekts METASTASIS SYS MOD (System level modelling of metastasis from signalling to cell motility) wurden die Signale beim blebbing und bei der Zellmigration unter Verwendung experimenteller Daten und Computersimulationen untersucht.

Die experimentellen Daten wurden unter Verwendung von Wildtypmutationen und verschiedener Mutationen von HEK293T-Zellen gewonnen. Forscher stellten fest, dass eine Überexpression von Tyrosinkinase-Met, die bei einer Tumorgenese beteiligt ist, mit einer ansteigenden blebbing-Rate korreliert. Eine experimentelle Überexpression anderer Proteine, die an MET-induzierten Signalen beteiligt sind, zeigte ein erhöhtes blebbing bei zellbasierten Experimenten.

Forscher erstellten ein mathematisches Modell für das zelluläre blebbing, um die Signalmodifikationen und die daraus resultierenden Veränderungen der Zellform zu analysieren. Das Modell stellt die Plasmamembran, den Zellkortex sowie die bei und zwischen diesen wirkenden Kräfte dar. Ein Riss der Membranverbindung zum Kortex führt zu einem zytoplastischen Ausbruch hydrostatischen Drucks und zur bleb-Bildung. Eine Wiederherstellung der Verbindung zwischen Membran und Kortex führt daraufhin zu einer bleb-Rückbildung.

Das Modell wurde anhand von Vergleichen mit experimentellen Beobachtungen geprüft und verifiziert. Die Beobachtungen deuteten darauf hin, dass sich dieses als potenziell nützliches Instrument für die Identifizierung der Moleküle erweisen könnte, die an dem Prozess der Wiederherstellung der Verbindung zwischen Membran und Kortex sowie an der bleb-Rückbildung beteiligt sind.

Schließlich integrierten die Forscher den Metabolismus und die Zellproliferation in eine ausgereifte mathematische Simulation zu dem Metastasenprozess. Unter Verwendung von datenbasierten Modellierungen für die Motilität, die Invasion, die Proliferation und den Stoffwechsel wurden Kombinationen analysiert, die die Fähigkeit von Krebs zur Metastasenbildung steigern. Analysen demonstrierten, dass die Koexistenz verschiedener Zellklone in dem Tumor die Metastasenfähigkeit in einer sich verändernden Umwelt steigert.

Das Modell verdeutlichte ebenfalls die zentrale Rolle des Zellmetabolismus für Metastasenprozesse. Die Forscher weisen darauf hin, dass dies ein hilfreicher Weg hinsichtlich der Forschung für Wirkstoffziele sein könnte.

Verwandte Informationen

Fachgebiete

Scientific Research

Schlüsselwörter

Zellmotilität, Krebssignale, Metastasen, Zell-blebs
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