Servicio de Información Comunitario sobre Investigación y Desarrollo - CORDIS

FP7

HKMTIs Resultado resumido

Project ID: 299857
Financiado con arreglo a: FP7-PEOPLE
País: Reino Unido

Nuevos inhibidores de metiltransferasas como agentes terapéuticos anticancerígenos

El cáncer no solo se origina por mutaciones genéticas, sino que también puede aparecer debido a modificaciones mediante las que se altera la expresión génica sin que se produzcan cambios genómicos. Estas modificaciones podrían ser empleadas como biomarcadores y blancos farmacológicos para el tratamiento del cáncer.
Nuevos inhibidores de metiltransferasas como agentes terapéuticos anticancerígenos
En células eucariotas, el genoma está fuertemente empaquetado en la cromatina, que está constituida por ADN y proteínas histonas. Las enzimas histona metiltransferasas modifican las histonas en lugares específicos mediante el proceso de la metilación, permitiendo así la transcripción del ADN.

En algunos tipos de tumores humanos, se ha observado un funcionamiento anormal en la actividad de las enzimas que regulan la metilación, hecho que sugiere la existencia de relaciones entre la metilación de histonas y la formación de tumores. El objetivo inicial del proyecto financiado por la Unión Europea HKMTIS (Computer-aided design and synthesis of inhibitors of EED-EZH2 interaction as a novel approach for anticancer therapy) era descubrir pequeños inhibidores moleculares de las enzimas histona lisina metiltransferasas (HKMT) como potenciales agentes terapéuticos para el tratamiento del cáncer. Sin embargo, el proyecto se centró finalmente en los inhibidores directos de las HKMT en vez de en los inhibidores de la interacción proteína-proteína de los constituyentes de este complejo enzimático.

Los investigadores emplearon una clase de derivados de la molécula 2,4-diaminoquinazolina, que se sabe que actúan como inhibidores competitivos análogos del sustrato de otra clase de metiltransferasas. Estos sintetizaron una biblioteca de 2,4-diaminoquinazolinas empleando el diseño asistido por ordenador y, seguidamente, evaluaron los compuestos mediante ensayos enzimáticos y ensayos basados en células. Esto permitió identificar diferentes inhibidores con valores de IC50 (50 % de la concentración inhibitoria máxima) de hasta 1 µM, hecho demostrado gracias al ensayo enzimático. Las moléculas identificadas constituían la nueva clase de inhibidores competidores análogos del sustrato de HKMT. En los ensayos basados en células, los inhibidores aumentaron los niveles de ARMm de genes que se sabe que son silenciados por la activación de las HKMT. Uno de los inhibidores presentó actividad en un modelo experimental de ratón con xenoinjertos MDA-MB-231 (cáncer de mama).

Valiéndose del hecho de que las HKMT están altamente conservadas en diferentes especies, los investigadores probaron los inhibidores identificados para inhibir de forma específica las HKMT en Plasmodium falciparum, uno de los parásitos del género Plasmodium que causan la malaria. En este parásito, las enzimas modificadoras de histonas desempeñan un papel crucial en varios estadios de su ciclo vital. Diferentes inhibidores basados en la molécula 2,4-diaminoquinazolina exhibieron una fuerte y rápida actividad antiparasitaria frente a diferentes estadios del ciclo vital del parásito. Es más, los inhibidores también fueron eficaces frente a diferentes especies del género Plasmodium responsables de provocar la malaria.

En conjunto, los resultados del proyecto tienen una gran relevancia, ya que el cáncer y la malaria son una de las principales causas de muerte en todo el mundo. El proyecto identificó varios compuestos cabeza de serie como inhibidores de las HKMT humanas y de la malaria. Esto constituye un paso esperanzador hacia el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento del cáncer y/o la malaria.

Información relacionada

Palabras clave

Metiltransferasas, cáncer, histona, metilación, HKMT, malaria
Número de registro: 180949 / Última actualización el: 2016-04-05
Dominio: Biología, Medicina