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De nouveaux inhibiteurs de méthyltransférases comme thérapies anticancéreuses

Outre des anomalies génétiques, le cancer peut être initié par des modifications dans lesquelles l'expression génique est altérée sans changements génomiques. Ces modifications peuvent être utilisées comme biomarqueurs et cibles pour le traitement du cancer.
De nouveaux inhibiteurs de méthyltransférases comme thérapies anticancéreuses
Dans les cellules eucaryotes, le génome est étroitement condensé en chromatine composée de protéines ADN et d'histone. Les enzymes d'histone de méthyltransférases modifient les histones sur certains sites à travers la méthylation, rendant ainsi l'ADN accessible à la transcription.

Une activité anormale des enzymes régulant la méthylation a été remarquée dans certains types de cancers humains, ce qui suggère des liens entre la méthylation de l'histone et la formation de tumeur. Le projet HKMTIS (Computer-aided design and synthesis of inhibitors of EED-EZH2 interaction as a novel approach for anticancer therapy), financé par l'UE, s'est engagé à découvrir de petites molécules inhibitrices de histone de lysine méthyltransferases (HKMT) comme thérapie potentielle pour le traitement du cancer. Une version finale du projet s'est concentrée sur les inhibiteurs directs des HKMT plutôt que sur les inhibiteurs de l'interaction protéine-protéine des composants dans ce complexe d'enzyme.

Les chercheurs ont utilisé la classe de composants de 2,4-diaminiquinazoline, plus connus comme inhibiteurs compétitifs du substrat d'une autre classe de méthyltransférases. Ils ont synthétisé une bibliothèque de 2,4-diaminoquinazolines en appliquant une conception computationnelle et évalué les composés dans des essais enzymatiques et cellulaires. Ainsi, de nombreux inhibiteurs ont été identifiés avec des valeurs variant d'IC50 jusqu'à 1 μM, comme démontré par le dosage enzymatique. Les molécules identifiées ont représenté la nouvelle classe de compétiteurs du substrat HKMT. Dans les essais cellulaires, les inhibiteurs ont accru les taux d'ARNm des gènes que l'activation des HKMT rend silencieux. Un des inhibiteurs a présenté une activité dans un modèle murin de xénogreffe MDA-MB-231 (cancer du sein).

Partant du fait que les HKMT sont conservés parmi les espèces, les chercheurs ont testé les inhibiteurs identifiés dans le ciblage des HKMT du parasite du paludisme le Plasmodium. Chez ce dernier, les enzymes modificatrices de l'histone jouent un rôle clé à diverses étapes du cycle de la vie. De nombreux inhibiteurs à base de 2,4-diaminoquinazoline ont démontré une activité puissante et rapide d'extermination des parasites par rapport à différentes étapes du cycle de vie des parasites. De façon plus importante, les inhibiteurs se sont également avérés efficaces contre de nombreuses espèces provoquant le paludisme.

Les résultats du projet sont très importants étant donné que le cancer et le paludisme sont responsables d'un nombre élevé de décès dans le monde. Le projet a identifié de nombreux composés «principaux» comme les inhibiteurs HKMT humain et paludéens. Il représente une étape prometteuse vers l'établissement de nouveaux médicaments pour le traitement du cancer et/ou du paludisme.

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Mots-clés

Méthyltransférases, cancer, histone, méthylation, HKMT, paludisme