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FP7

HKMTIs Risultato in breve

Project ID: 299857
Finanziato nell'ambito di: FP7-PEOPLE
Paese: Regno Unito

Nuovi inibitori delle metiltransferasi nella terapia oncologica

Oltre alle anomalie genetiche, il cancro può essere scatenato da modificazioni in cui l’espressione genetica viene alterata senza cambiamenti a livello genomico. Queste modificazioni possono essere utilizzate come biomarcatori e come obiettivi per il trattamento in oncologia.
Nuovi inibitori delle metiltransferasi nella terapia oncologica
Nelle cellule eucariote, il genoma viene condensato nella cromatina, composta da DNA e da proteine istoniche. Gli enzimi istone metiltransferasi modificano gli istoni in determinati siti attraverso la metilazione, rendendo il DNA accessibile per la trascrizione.

In alcuni tipi di cancro umano è stata notata un’attività anomala degli enzimi che regolano la metilazione, cosa che indica possibili associazioni tra la metilazione degli istoni e la formazione dei tumori. Il progetto HKMTIS (Computer-aided design and synthesis of inhibitors of EED-EZH2 interaction as a novel approach for anticancer therapy), finanziato dall’UE, ha cercato di scoprire gli inibitori di piccole molecole dell’istone lisina metiltransferasi (HKMT), considerati potenzialmente utili per il trattamento del cancro. La versione finale del progetto si è concentrata sugli inibitori diretti degli HKMT anziché sugli inibitori dell’interazione tra proteine dei componenti di questo complesso enzimatico.

I ricercatori hanno utilizzato la classe di composti 2,4-diaminoquinazoline, noti come inibitori substrato-competitivi di un’altra classe di metiltransferasi. Hanno quindi sintetizzato una libreria di 2,4-diaminoquinazoline utilizzando il design computazionale e hanno valutato i composti in test enzimatici e cellulari che hanno permesso di identificare vari inibitori con valori di IC50 fino a 1 µM, come dimostrato dal test enzimatico. Le molecole individuate rappresentano la nuova classe di competitori del substrato HKMT. Nei test cellulari, gli inibitori hanno aumentato i livelli di mRNA dei geni che devono essere silenziati dall’attivazione degli HKMT. Uno degli inibitori ha mostrato attività in un modello di topo con xenotrapianto di MDA-MB-231 (cancro al seno).

Sfruttando il fatto che gli HKMT sono conservati tra le specie, il team ha testato gli inibitori identificati colpendo gli HKMT del parassita della malaria Plasmodium. Nel Plasmodium, gli enzimi che modificano gli istoni svolgono un ruolo chiave in varie fasi del ciclo di vita. Vari inibitori basati su 2,4-diaminoquinazoline hanno dimostrato di riuscire a uccidere in modo rapido e potente i parassiti in diversi stadi del loro ciclo di vita e, cosa ancor più importante, sono risultati efficaci contro varie specie che provocano la malaria.

I risultati del progetto hanno grande rilevanza, poiché il cancro e la malaria sono responsabili di un gran numero di decessi in tutto il mondo. Il progetto ha identificato alcuni nuovi composti guida come inibitori HKMT umani e della malaria, compiendo un passo molto promettente verso la formulazione di nuovi farmaci per il trattamento di queste patologie.

Informazioni correlate

Keywords

Metiltransferasi, cancro, istone, metilazione, HKMT, malaria
Numero di registrazione: 180949 / Ultimo aggiornamento: 2016-04-05
Dominio: Biologia, Medicina