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FP7

CHOLESTRUCTURE Ergebnis in Kürze

Projektreferenz: 330879
Gefördert unter: FP7-PEOPLE
Land: Israel

Kristallographie für das Wirkstoffdesign

Mit der Kristallographie lässt sich die Struktur von Molekülen sehr gut dreidimensional (3D) darstellen. Eine europäische Studie verwendete diese Technik, um die Entwicklung von Medikamenten zu unterstützen.
Kristallographie für das Wirkstoffdesign
Hypercholesterinämie ist eine Erkrankung im Zusammenhang mit einem überschüssigen Blutspiegel von Low-Density-Lipoprotein (LDL). LDL hat eine starke Neigung, an den Arterienwänden zu akkumulieren und Atherosklerose zu fördern, was als Faktor im Zusammenhang mit der koronaren Herzkrankheit gilt. Der LDL-Plasmaspiegel wird durch die Endozytose von LDL geregelt, nachdem es an das ARH-Adapterprotein gebunden hat.

Die oxidierte Form von LDL (OxLDL-) gilt als ursächlicher pathogener Faktor, der den Entzündungsprozess bei der Entwicklung von Atherosklerose direkt auslöst. Da LDL aber ein mehrkomponentiger Zusammenbau von Proteinen und Lipiden ist, weiß man über die chemische Identität und die strukturellen Eigenschaften von OxLDL noch nicht sehr viel.

Die Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts CHOLESTRUCTURE (Regulation of cholesterol homeostasis by the ARH-mediated endocytosis of the LDL receptor) untersuchten den Mechanismus der ARH-Funktion mithilfe von biochemischen und strukturellen Werkzeuge. Hierfür exprimierten sie ARH in Bakterien zusammen mit seinem mutmaßlichen Bindungspartner, dem Clathrin-Adapter AP-2. Allerdings verhinderten Aggregationsprobleme die Kristallisation des Rezeptors und führten die Wissenschaftler auf einen anderen wissenschaftlichen Weg.

In diesem Kontext fuhren sie mit der Charakterisierung der verschiedenen OxLDL-Formen fort. Hierbei bedienten sie sich der Röntgenkristallographie, um die atherogenen LDL-Formen mithilfe von Antikörpern zu erfassen. Angesichts der Beteiligung von OxLDL an der Entwicklung von Atherosklerose ist die Identifizierung des pathogenen Teils von LDL von grundlegender klinischer Bedeutung. Diese Informationen werden zur Entwicklung und Verbesserung neutralisierender Faktoren von therapeutischem Wert führen.

In einem anderen Teil des Projekts half das Know-how des wissenschaftlichen Teams in der Kristallographie dabei, das CFEM-Protein von Pilzen zu studieren. Diese Virulenzfaktoren sind verantwortlich für die Extraktion von Eisen aus Hämoglobin und die Darstellung ihrer 3D-Struktur soll die Entwicklung von Arzneimitteln gegen Pilzkrankheiten erleichtern. Ebenso diente die Strukturbestimmung einer pathogenen bakteriellen Tyrosinkinase als Grundlage für die Konstruktion von kleinen therapeutischen Molekülen.

Insgesamt illustrierte die Arbeit von CHOLESTRUCTURE die Fähigkeit von strukturellen Informationen aus der Kristallographie für die Entwicklung neuer Medikamente.

Verwandte Informationen

Schlüsselwörter

Kristallographie, Wirkstoffdesign, LDL, Atherosklerose
Datensatznummer: 181024 / Zuletzt geändert am: 2016-04-14
Bereich: Biologie, Medizin