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La cristalografía en el diseño de medicamentos

La cristalografía es un método eficaz para estudiar la estructura tridimensional de las moléculas. En un proyecto europeo se empleó esta técnica para la investigación farmacológica.
La cristalografía en el diseño de medicamentos
La hipercolesterolemia es una enfermedad que se caracteriza por un exceso de colesterol en sangre (lipoproteína de baja densidad, LDL). La LDL se acumula en las paredes arteriales formando una placa de ateroma (aterosclerosis) y constituye un factor de riesgo en la cardiopatía coronaria. La concentración plasmática de LDL se regula mediante la endocitosis de esta molécula tras su unión a la proteína adaptadora ARH.

La forma oxidada de la LDL (OxLDL) se considera un factor patogénico responsable de la activación directa de la inflamación en la aterosclerosis. No obstante, dada la heterogeneidad de la LDL (formada por un conjunto de proteínas y lípidos), aún se desconocen la identidad química y las características estructurales de la OxLDL.

El equipo del proyecto CHOLESTRUCTURE (Regulation of cholesterol homeostasis by the ARH-mediated endocytosis of the LDL receptor), financiado con fondos europeos, se propuso desvelar con técnicas bioquímicas y de determinación de la estructura el mecanismo de acción de la ARH. Para alcanzar su objetivo, se expresó la ARH en bacterias junto con su presunta diana, el adaptador de la clatrina AP-2. Sin embargo, la agregación impidió la cristalización del receptor y fue necesario cambiar de estrategia.

Por este motivo, se inició la caracterización de las distintas formas de OxLDL mediante cristalografía de rayos X, una técnica que permite determinar la placas de ateroma con LDL a través de anticuerpos diseñados para su reconocimiento. Dado que el OxLDL interviene en el desarrollo de la aterosclerosis, la identificación del epítopo de la LDL que presenta aterogenicidad tiene una gran relevancia clínica. Estos datos contribuirán al desarrollo y mejora de factores neutralizantes de elevado valor terapéutico.

Además, la experiencia del equipo en cristalografía permitió el estudio de la proteína fúngica CFEM (otro campo de investigación del proyecto). Esta molécula (que constituye un factor de virulencia en diversos hongos) es la responsable de la extracción de hierro de la hemoglobina, por lo que la caracterización de su estructura tridimensional podría ser de gran utilidad en el diseño de fármacos contra infecciones fúngicas. De forma similar, la determinación de la estructura de una tirosina quinasa de una bacteria patógena constituyó la base para el diseño de pequeñas moléculas terapéuticas.

En conjunto, el trabajo realizado en CHOLESTRUCTURE ilustra la capacidad de la cristalografía para contribuir a la investigación farmacológica mediante la caracterización de estructuras moleculares.

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Palabras clave

Cristalografía, diseño de medicamentos, LDL, aterosclerosis
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