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Responsabili molecolari dell’aggregazione proteica

Le patologie neurodegenerative sono in aumento in termini di prevalenza. La comprensione del meccanismo molecolare della fisiopatologia relativa alla malattia di interesse è fondamentale per la progettazione di nuove terapie.
Responsabili molecolari dell’aggregazione proteica
Parecchi disturbi neurodegenerativi, tra cui malattia di Alzheimer, di Parkinson e di Huntington, sono caratterizzati dalla formazione patologica di fibrille amiloidi nel cervello. Svariate proteine, sia negli esseri umani che nei batteri, si organizzano naturalmente in fibrille e dimostrano una grande varietà di funzioni strutturali e regolative. Tuttavia, il processo cellulare di aggregazione, la relativa regolazione e la tossicità generata non sono compresi appieno.

Lo scopo del progetto AGGREGATION (Cellular protein damage control: Interactomic analyses of MOAG-4 in C. elegans), finanziato dall’UE, riguarda i percorsi di aggregazione proteica durante la neurodegenerazione. Il lavoro si è concentrato su un regolatore di aggregazione recentemente identificato nel Caenorhabditis elegans, ossia l’MOAG-4, che promuove l’aggregazione e la tossicità di tre proteine della malattia: PoliQ, ß-amiloide e α-sinucleina. L’MOAG-4 è conservato a livello evolutivo negli ortologhi umani SERF1A e SERF2.

Gli scienziati hanno studiato l’interazione MOAG-4/SERF con altre proteine nella cellula e il modo in cui tali interazioni possono spiegare il loro ruolo nell’aggregazione proteica. A tale scopo, hanno cercato i partner di interazione SERF nel proteoma umano utilizzando il sistema del doppio ibrido in lievito. Sono state trovate 40 proteine che si legano con grande affinità. L’analisi bioinformatica ha indicato che la maggior parte di queste proteine ha costituito substrati SERF e ha visualizzato una propensione a formare aggregati amiloidi sia in vitro che in vivo. Nel complesso, questi dati indicano che i SERF fungono da regolatori generali di aggregazione per un gran numero di proteine, non solo per le proteine della malattia che si conoscono.

Il consorzio ha esteso i propri studi per il C. elegans, dove sono stati identificati oltre 20 ortologhi SERF, e ha confermato lo stesso ruolo regolativo per l’MOAG-4, come nel SERF umano. Future attività di ricerca esploreranno il potenziale relativo ai SERF come bersaglio per il trattamento dell’aggregazione proteica nei disordini neurodegenerativi.

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Keywords

Aggregazione di proteine, malattie neurodegenerative, fibrille amiloidi, MOAG-4, C. elegans