Forschungs- & Entwicklungsinformationsdienst der Gemeinschaft - CORDIS

FP7

FanDamAge Ergebnis in Kürze

Projektreferenz: 329609
Gefördert unter: FP7-PEOPLE
Land: Vereinigtes Königreich

DNA-Reparatur bei Fanconi-Anämie

Zellen korrigieren über molekulare Mechanismen Fehler oder Schäden bei der DNA-Replikation. Durch Identifizierung der molekularen Akteure dieser Prozesse soll nun die Behandlung diesbezüglicher Erkrankungen vereinfacht werden.
DNA-Reparatur bei Fanconi-Anämie
DNA-Interstrang-Vernetzungen (inter-strand crosslinks, ICL) verknüpfen kovalent beide DNA-Stränge und verhindern deren Trennung während der Transkription und Replikation. Da ICL somit extrem toxisch sind, insbesondere für sich teilende Zellen, wird derzeit untersucht, wie sich dies in der Krebstherapie nutzen lässt. Die Wirkungsweise der Medikamente Mitomycin C und Cisplatin besteht darin, dass sie die DNA-Stränge während der Replikation unlösbar vernetzen bzw. ICL induzieren.

An der ICL-Reparatur sind eine ganze Reihe von Proteinen beteiligt, etwa strukturspezifische Endonukleasen, Rekombinasen, DNA-Polymerasen oder auch FANC-Proteine. Letztere ​​sind bei Fanconi-Anämie (FA) mutiert, einer seltenen Chromosomeninstabilität mit hohem Tumorrisiko.

Eine zentrale Komponente des FA-Stoffwechselwegs ist FANCD2, das mit anderen Proteinen interagiert und sich zu einem Kernproteinkomplex formiert, der wiederum die homologiebedingte DNA-Reparatur vermittelt. Nun gibt es Hinweise darauf, dass FANCD2 in der S-Phase des Zellzyklus in Folge einer ICL ubiquitiniert wird und über die Interaktion mit FAN1 zur Reparaturstelle gerufen wird.

Das EU-finanzierte Projekt FANDAMAGE (Functional characterization of FAN1, a structure-specific DNA repair nuclease) untersuchte detailliert die FAN1-FANCD2-Interaktionen im Zusammenhang mit der ICL-Reparatur. Da FAN1-Mutationen beim Menschen zu chronischem Nierenversagen führen, nicht aber zu FA, untersuchte FANDAMAGE die Rolle dieser Interaktion bei der ICL-Reparatur.

Die Forscher entdeckten, dass eine FAN1-Mutation, die die FANCD2-abhängige Rekrutierung zum Schadensort unterbindet, die ICL-Reparatur nicht beeinträchtigt. Weitere Experimente führten zum Schluss, dass FAN1 zusammen mit FANCD2 die Stabilität der Replikationsgabel sowie die Chromosomenintegrität nach Replikationsstress steuert. Insgesamt zeigen die Ergebnisse von FANDAMAGE, dass FAN1 auf eine andere Weise aktiv ist als der FA-Weg, da FAN1-Mutationen keine Anämie auslösen.

Neben grundlegenden Einblicken in den Prozess der ICL-Reparatur legen die Daten der Studie nahe, dass FAN1 bei FA als Tumorsuppressor fungiert und damit die Basis für neue Interventionsstrategien darstellen könnte.

Verwandte Informationen

Schlüsselwörter

DNA, Fanconi-Anämie, DNA-Vernetzung, ICL-Reparatur, FANCD2, FAN1
Datensatznummer: 182776 / Zuletzt geändert am: 2016-05-24
Bereich: Biologie, Medizin