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FP7

FanDamAge Resultado resumido

Project ID: 329609
Financiado con arreglo a: FP7-PEOPLE
País: Reino Unido

Reparación del ADN en la anemia de Fanconi

Las células disponen de mecanismos moleculares que les permiten corregir los errores durante la replicación o el daño al ADN. Los agentes moleculares que intervienen en estos procesos podrían resultar útiles como dianas para tratar las enfermedades asociadas.
Reparación del ADN en la anemia de Fanconi
Los entrecruzamientos intercatenarios (EIC) mediante enlaces covalentes unen las cadenas de ADN y evitan su separación durante la transcripción y la replicación. Por consiguiente, los EIC son extremadamente tóxicos, especialmente para las células en división. Por ello, han sido objeto de estudio como tratamientos anticancerosos. La mitomicina C y el cisplatino inducen los EIC en células en división.

En la reparación de los EIC participan un gran número de proteínas como endonucleasas, recombinasas y polimerasas de ADN (específicas para cada estructura) así como proteínas FANC. En la anemia de Fanconi (AF), un síndrome de inestabilidad cromosómica muy poco frecuente que se caracteriza por una elevada predisposición al cáncer, las proteínas FANC están mutadas.

Un elemento central de la vía AF es FANCD2, que interactúa con otras proteínas para formar un complejo proteico nuclear común que media la reparación del ADN por recombinación homóloga. Los datos indican que FANCD2 se ubiquitina en la fase S del ciclo celular en respuesta a los EIC y se dirige al lugar de reparación tras su interacción con FAN1.

El objetivo del proyecto FANDAMAGE (Functional characterization of FAN1, a structure-specific DNA repair nuclease), financiado con fondos europeos, fue investigar en profundidad la interacción FAN1-FANCD2 en términos de reparación de los EIC. Dado que las mutaciones de FAN1 en humanos causan nefropatía crónica pero no AF, se cuestionó el papel de esta interacción en la reparación de los EIC.

Se descubrió que una mutación en FAN1 impedía que, tras su unión a FANCD2 se dirigiera a los EIC, pero no afectaba a la reparación de estos enlaces. Otros experimentos permitieron concluir que FAN1 junto con FANCD2 controlaban la estabilidad de la horquilla de replicación y la integridad del cromosoma en respuesta al estrés general de la replicación. En conjunto, los resultados del estudio FANDAMAGE indicaron que FAN1 actúa de diferente forma que la vía AF, ya que las mutaciones de FAN1 no causan anemia.

Además de proporcionar información valiosa sobre los procesos de reparación de los EIC, los datos obtenidos en este estudio sugieren que FAN1 actúa como supresor tumoral en la AF. Estos resultados pueden sentar las bases para el diseño de intervenciones novedosas.

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Palabras clave

ADN, anemia de Fanconi, entrecruzamientos intercatenarios, reparación EIC, FANCD2, FAN1
Número de registro: 182776 / Última actualización el: 2016-05-24
Dominio: Biología, Medicina