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La réparation de l'ADN dans l'anémie de Fanconi

Les cellules possèdent des processus moléculaires qui leur permettent de corriger les erreurs effectuées au cours de la réplication ou des altérations de l'ADN. L'identification de principales parties prenantes moléculaires de ces processus pourrait se traduire en cibles pour le traitement des maladies associées.
La réparation de l'ADN dans l'anémie de Fanconi
Les liaisons inter-brins (ICL) de l'ADN relient par covalence les deux brins d'ADN et empêchent leur séparation pendant la transcription et la réplication. Ainsi, les ICL sont extrêmement toxiques, plus particulièrement pour les cellules en division et ont donc été explorées dans de nombreuses stratégies anticancéreuses. La mitomycine C et la cisplatine fonctionnent en induisant des ICL de l'ADN dans les cellules qui se répliquent.

De nombreuses protéines dans la réparation des ICL, dont notamment les endonucléases spécifiques de structure, les recombinases, les ADN polymérases ainsi que les protéines FANC. Ces dernières subissent une mutation dans le cas de l'anémie de Fanconi (AF), un syndrome d'instabilité chromosomique rare caractérisé par une forte prédisposition au cancer.

Un composant central de la voie AF est FANCD2, qui interagit avec d'autres protéines qui s'assemblent pour former un complexe commun de protéines nucléaires responsable de la réparation de l'ADN dirigée par l'homologie. De nombreuses preuves indiquent que FANCD2 subit une ubiquitination en phase S du cycle cellulaire en réponse aux ICL et est recrutée sur le site de réparation par l'interaction avec FAN1.

La portée du projet FANDAMAGE (Functional characterization of FAN1, a structure-specific DNA repair nuclease), financé par l'UE, était de mieux comprendre l'interaction entre FAN1-FANCD2 en matière de réparation des ICL. Les mutations de FAN1 chez l'homme provoquent une insuffisance rénale chronique mais pas l'AF, les chercheurs du projet FANDAMAGE ont questionné le rôle de cette interaction dans la réparation des ICL.

Les chercheurs ont découvert qu'une mutation FAN1, qui anéantissait le recrutement par FANCD2 aux ICL, n'affectait pas la réparation des ICL. Des expériences supplémentaires ont poussé les chercheurs à conclure que FAN1 et FANCD2 contrôlaient la stabilité de la fourche de réplication en plus de l'intégrité des chromosomes en réaction au stress de réplication générale. Dans l'ensemble, les résultats de l'étude FANDAMAGE ont indiqué que FAN1 agissait totalement différemment que la voie de l'AF étant donné que les mutations FAN1 ne provoquent pas d'anémie.

En plus de fournir des renseignements fondamentaux sur le processus de réparation des ICL, les données de cette étude suggèrent que FAN1 agit comme suppresseur de tumeur dans l'AF. Cela pourra servir de base pour la conception de stratégies d'intervention innovantes.

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Mots-clés

ADN, anémie de Fanconi, liaisons inter-brins, réparations des liaisons inter-brins, FANCD2, FAN1