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La riparazione del DNA nell’anemia di Fanconi

Le cellule dispongono di processi molecolari per la correzione degli errori commessi durante la replicazione o il danneggiamento del DNA. L’identificazione dei fattori molecolari su cui si basano questi meccanismi potrebbe portare all’identificazione di obiettivi per il trattamento delle malattie associate.
La riparazione del DNA nell’anemia di Fanconi
I legami incrociati interfilamenti (inter-strand crosslink, ICL) del DNA collegano in modo covalente i due filamenti del DNA, impedendone la separazione durante la trascrizione e la replicazione. Gli ICL sono estremamente tossici, in particolare per le cellule in fase di divisione, e sono stati studiati per valutare la possibilità di impiegarli nelle strategie anti-cancro. Il funzionamento della mitomicina C e del cisplatino si basa sull’induzione dell’ICL del DNA nelle cellule in replicazione.

Le proteine che partecipano all’ICL sono numerose, comprese ricombinasi, DNA polimerasi, proteine FANC ed endonucleasi specifiche di struttura. Nell’anemia di Fanconi le proteine FANC sono mutate e danno luogo a una rara sindrome di instabilità cromosomica caratterizzata da un’elevata predisposizione al cancro.

Uno dei componenti centrali del percorso dell’anemia di Fanconi è FANCD2, che interagisce con altre proteine per assemblare un complesso di proteine nucleari comune che media la riparazione del DNA basato sull’omologia. Le evidenze indicano che FANCD2 diventa ubiquitinato nella fase S del ciclo cellulare in risposta agli ICL e che viene attivato sul sito della riparazione mediante interazione con FAN1.

Il progetto FANDAMAGE (Functional characterization of FAN1, a structure-specific DNA repair nuclease), finanziato dall’UE, si è proposto di approfondire l’interazione FAN1-FANCD2 in termini di riparazione dell’ICL. Considerato che le mutazioni FAN1 negli esseri umani provocano la malattia renale cronica ma non l’anemia di Fanconi, gli scienziati del team FANDAMAGE hanno messo in discussione il ruolo di questa interazione nella riparazione dell’ICL,

Scoprendo che una mutazione di FAN1 che aboliva l’attivazione dipendente da FANCD2 degli ICL non influiva sulla riparazione di questi ultimi. Ulteriori esperimenti hanno portato a concludere che FAN1 e FANCD2 controllano la stabilità della forchetta di replicazione e l’integrità cromosomica in risposta allo stress di replicazione generale. I risultati dello studio FANDAMAGE, inoltre, indicano che FAN1 agisce in modo diverso dal percorso dell’anemia di Fanconi poiché le mutazioni di FAN1 non provocano l’anemia.

Oltre a fornire informazioni fondamentali sul processo di riparazione dell’ICL, i dati di questo studio suggeriscono che FAN1 agisce come soppressore tumorale nell’anemia di Fanconi, un dato che potrebbe costituire la base per lo studio di nuove strategie di intervento.

Informazioni correlate

Keywords

DNA, anemia di Fanconi, legami incrociati interfilamenti, riparazione dell’ICL, FANCD2, FAN1
Numero di registrazione: 182776 / Ultimo aggiornamento: 2016-05-24
Dominio: Biologia, Medicina