Forschungs- & Entwicklungsinformationsdienst der Gemeinschaft - CORDIS

FP7

PolyQ/AR Ergebnis in Kürze

Project ID: 256448
Gefördert unter: FP7-PEOPLE
Land: Italien

Zur molekulare Pathogenese der Polyglutaminkrankheit

Eine europäische Studie untersuchte auf molekularer Ebene die Pathogenese einer neurodegenerativen Erkrankung und eröffnete damit neue therapeutische Möglichkeiten zur Behandlung von spinaler und bulbärer Muskelatrophie (SBMA).
Zur molekulare Pathogenese der Polyglutaminkrankheit
SBMA ist eine neurodegenerative Erkrankung, bei denen die unteren motorischen Neuronen degenerieren, was zu fortschreitender Muskelschwäche bzw. Atrophie führt. Da SBMA geschlechtsspezifisch ist, manifestiert sich die vollständige Symptomatik nur bei Männern. Auf molekularer Ebene wird dies durch die Wiederholung von CAG-Tripletts im Gen des Androgenrezeptors (AR), dem Rezeptor für männliche Hormone verursacht. Wenn das Gen in das Protein übersetzt wird, entsteht ein Polyglutamintrakt.

Nach Bindung des Androgens ​​transloziert AR in den Zellkern, bindet dort an androgen-responsive Elemente (ARE) und reguliert die Expression Androgen-responsiver Gene. Warum die polyQ-Expansion im AR jedoch zur Degeneration von Motoneuronen führt, ist noch nicht geklärt.

In diesem Sinne untersuchte das EU-finanzierte Projekt POLYQ/AR (Polyglutamine diseases: Impact of protein and cell context on neurotoxicity) die Funktion des nativen Proteins als kritischer Komponente der Pathogenese. Die Arbeitshypothese lautete, dass die polyQ/AR-vermittelte Neurotoxizität durch fehlerhafte Proteininteraktionen und zelluläre Umgebung zustande kommt.

Auf posttranslationaler Ebene wurde eine Phosphorylierung spezifischer Reste im krankheitsauslösenden Protein enthüllt, die die Toxizität verringert. Insbesondere die Aktivierung der Proteinkinase A (PKA) modifiziert den Phosphorylierungszustand des mutanten AR und leitet damit den protektiven Zelltod ein.

In einem weiteren Projektabschnitt erforschte man die Beteiligung von FOXO (Forkhead transcription factor) an der polyQ-AR-Toxizität als Ursache von Muskelatrophie. Die Ergebnisse zeigten, dass FOXO aberrant in SBMA-Muskeln aktiviert wird und der IGF-1/Akt-Signalweg durch Hemmung von FOXO das neuronale Überleben fördert.

Insgesamt bestätigt POLYQ/AR wichtige Modifikatoren der polyQ-AR-Toxizität. PKA und FOXO könnten somit als therapeutische Ziele bei SBMA fungieren, da ihre Modulation neue Behandlungsoptionen für diese schwere Erkrankung eröffnet.

Verwandte Informationen

Fachgebiete

Scientific Research

Schlüsselwörter

Polyglutaminkrankheit, spinale und bulbäre Muskelatrophie, AR, Toxizität, PKA, FOXO
Datensatznummer: 182925 / Zuletzt geändert am: 2016-06-24
Bereich: Biologie, Medizin