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FP7

PolyQ/AR Resultado resumido

Project ID: 256448
Financiado con arreglo a: FP7-PEOPLE
País: Italia

Las causas moleculares de las enfermedades de la poliglutamina

En un estudio europeo se investigaron los mecanismos moleculares implicados en la patogenia de una enfermedad neurodegenerativa. Los resultados obtenidos abren nuevas vías terapéuticas para enfermedades como la amiotrofia bulboespinal (SBMA).
Las causas moleculares de las enfermedades de la poliglutamina
La SBMA es una enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza por la pérdida de neuronas motoras inferiores y una progresiva debilidad y atrofia muscular. La SBMA es una enfermedad ligada al sexo; solo afecta a los hombres. A escala molecular, el factor causante de esta afección es una repetición de los tripletes CAG en el gen del receptor androgénico (RA), es decir, el receptor de las hormonas masculinas. Cuando el gen se traslada a la proteína, surge un tracto de poliglutamina.

Tras la unión del andrógeno, el RA se traslada al núcleo, donde se une a elementos de respuesta a andrógenos (ERA) y regula la expresión de los genes de respuesta a andrógenos. No obstante, aún se desconocen los mecanismos por los cuales la poliQ en el RA causa una degeneración motora.

Ante esta situación, los científicos responsables del proyecto financiado con fondos europeos POLYQ/AR (Polyglutamine diseases: Impact of protein and cell context on neurotoxicity) estudiaron la actividad natural de la proteína como componente clave de la patogenia de esta enfermedad. Se pensó que la neurotoxicidad de la poliQ/RA era el resultado de interacciones anormales entre proteínas y de otros factores celulares.

En la fase postraduccional se descubrió la fosforilación de residuos específicos en la proteína patológica que afectaban a su toxicidad. En particular, la activación de la proteína quinasa A (PKA) modificó la fosforilación del RA mutante y, como protección, indujo la muerte celular.

En otra fase del proyecto y dado el papel del factor de transcripción FOXO en la atrofia muscular, se investigó su implicación en la toxicidad por poliQ/RA. Los resultados indicaron que FOXO se activaba de forma anormal en los músculos de pacientes con SBMA y la señalización IGF-1/Akt favorecía la supervivencia neuronal mediante la inhibición de FOXO.

En conjunto, los datos obtenidos en el proyecto POLYQ/AR destacan la importancia de los modificadores de la toxicidad por poliQ/RA. PKA y FOXO podrían ser de utilidad como dianas terapéuticas de la SBMA y su modulación constituiría una estrategia terapéutica novedosa para esta enfermedad debilitante.

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Palabras clave

Enfermedad de la poliglutamina, amiotrofia bulboespinal, RA, toxicidad, PKA, FOXO
Número de registro: 182925 / Última actualización el: 2016-06-24
Dominio: Biología, Medicina
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