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FP7

PolyQ/AR Résultat en bref

Project ID: 256448
Financé au titre de: FP7-PEOPLE
Pays: Italie

La pathogenèse moléculaire des maladies par expansion de polyglutamines

Une étude européenne a étudié le mécanisme moléculaire sous-jacent à la pathogenèse d'un trouble neurodégénératif. Leurs résultats ont ouvert de nouvelles voies thérapeutiques pour les maladies comme l'atrophie musculaire spinale et bulbaire (ou maladie de Kennedy).
La pathogenèse moléculaire des maladies par expansion de polyglutamines
La maladie de Kennedy est un trouble neurodégénératif caractérisé par la perte des neurones moteurs inférieurs qui entraîne une faiblesse musculaire progressive et de l'atrophie. Il s'agit d'une maladie sexo-spécifique qui ne touche que les hommes. À l'échelle moléculaire, elle est provoquée par la répétition des triplets CAG au niveau du récepteur des androgènes (RA), le récepteur des hormones mâles. Une fois le gène transformé en protéine, en résulte la voie de polyglutamine (polyQ).

Lors de la fixation des androgènes, le RA se déplace vers le noyau où il se fixe aux éléments sensibles aux androgènes (ARE, pour androgen-responsive elements) et régule l'expression des gènes sensibles aux androgènes. Néanmoins, le mécanisme selon lequel l'expansion de polyQ sur le RA provoque une dégénérescence des neurones moteurs est encore inconnu.

Pour aborder cela, les scientifiques du projet POLYQ/AR (Polyglutamine diseases: Impact of protein and cell context on neurotoxicity) ont proposé d'étudier la fonction des protéines natives comme composant critique à la pathogenèse de la maladie. L'hypothèse était que la neurotoxicité induite par polyQ/RA était le fruit d'interactions entre protéines anormales et le contexte cellulaire.

Les chercheurs ont découvert une phosphorylation des résidus spécifiques dans la protéine de la maladie qui affectaient sa toxicité à l'échelle post-traductionnelle. Plus particulièrement, l'activation de la PKA (protéine kinase A) modifiait l'état de phosphorylation du RA mutant et provoquait l'apoptose par protection.

Dans un autre segment du projet, ils ont exploré l'implication du facteur de transcription Forkhead FOXO dans la toxicité du RA/polyQ étant donné son rôle dans l'atrophie musculaire. Leurs résultats indiquaient que FOXO était activé de manière anormale dans le muscle de la maladie de Kennedy et la signalisation IGF-1/Akt a encouragé la survie neuronale par l'inhibition de FOXO.

Dans l'ensemble, les résultats du projet POLYQ/AR indiquent de nouveaux agents de modification de la toxicité polyQ/RA. PKA et FOXO pourraient fonctionner comme cibles thérapeutiques pour la maladie de Kennedy et leur modulation pourrait offrir des stratégies thérapeutiques pour ce trouble débilitant.

Informations connexes

Mots-clés

Maladies par expansion de polyglutamines, atrophie musculaire spinale et bulbaire, RA, toxicité, PKA, FOXO
Numéro d'enregistrement: 182925 / Dernière mise à jour le: 2016-06-24
Domaine: Biologie, Médecine