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ERC

SULTENG Ergebnis in Kürze

Project ID: 201177
Gefördert unter: FP7-IDEAS-ERC
Land: Israel

Neue Forschungen zum Entgiftungs- und DNA-Reparatursystem

Proteine ​​wie PCNA (proliferating cell nuclear antigen) und SULT (zytosolische Sulfotransferasen) sind interessanterweise in allen lebenden Organismen zu finden. EU-finanzierte Forscher untersuchten dies nun mit biochemischen, Protein-Engineering- und genetischen Methoden.
Neue Forschungen zum Entgiftungs- und DNA-Reparatursystem
DNA-Replikation und –Reparatur sind Schlüsselprozesse in allen Lebewesen und werden über PCNA vermittelt. SULTs hingegen sind Enzyme, die für die Entgiftung zuständig sind und über verschiedenste Stadien der Sulfatierung wirken. Funktionsstörungen dieser Proteine resultieren meist in Krankheiten und verkürzter Lebensdauer.

Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts SULTENG (Protein engineering for the study of detoxification enzymes and hub proteins) befassten sich nun genauer mit diesen noch relativ unbekannten Proteinen. Sie generierten und charakterisierten PCNA-Mutanten mit erhöhter Affinität für Schlüsselproteine, die Teil der DNA-Replikationsmaschine sind. Weiterhin generierte man SULT1A1 und SULT1E1-Mutanten mit erhöhter Spezifität.

Ein wichtiges Resultat ist ein neues experimentelles System, um die Ko-Evolution der Interaktionen von PCNA-Partnern bei bestimmten Pilzarten zu untersuchen, das sich vor allem auch für Analysen an anderen biologischen Netzwerken eignet.

Die Forscher fanden heraus, dass es in vivo zu schweren phänotypischen Defekten mit verstärkter PCNA-Protein-Interaktion bei der DNA-Replikation und –Reparatur kam. Insbesondere wirkte sich ein Ungleichgewicht bei der Interaktion verschiedener PCNA-Partner gravierender aus als Deletionen im PCNA-Protein-Interaktionsnetzwerk, was von großer Bedeutung in der Arzneimittelforschung ist.

Ko-Evolutionsstudien ergaben bei Pilzen eine starke Ko-Evolution der PCNA-Interaktionen und deren Divergenz in zwei verschiedene Gruppen. Da Hybriden funktionell inkompatibel waren, nimmt man an, dass diese Ko-Evolution funktionelle reproduktive Barrieren beim Gentransfer zwischen Arten erzeugt. Damit tragen PCNA-Interaktionsnetzwerke zur Artbildung und Fixierung bei.

Obwohl Entgiftungsprozesse für den Organismus lebenswichtig sind, ist die Wirkungsweise von SULT-Isoformen noch nicht geklärt, So wurden die molekularen Mechanismen untersucht, die für die breite Spezifität und die Substrathemmung der SULT-Isoformen SULT1A1 und SULT1E1 zuständig sind. Auf dieser Basis wurden neue SULT1A1-Strukturen im Komplex mit verschiedenen Akzeptoren und viele Anhänge identifiziert, über die die Spezifität reguliert wird. Offenbar können bereits geringste strukturelle Abweichungen dieser Enzyme die Spezifität drastisch verändern.

Die Anwendungsmöglichkeiten hierzu sind breit gefächert. So könnten neue Erkenntnisse zur Funktion von PCNA und SULT verschiedenste Bereiche von der Wirkstoffforschung und –entwicklung über Tumorgenese, Forschung an Xenobiotika bis hin zur Reproduktion und Entwicklung voranbringen.

Verwandte Informationen

Schlüsselwörter

Entgiftung, Enzym, PCNA, SULT, Proteinsynthese, DNA-Replikation, Ko-Evolution, Artbildung, Spezifität
Datensatznummer: 183052 / Zuletzt geändert am: 2016-07-19
Bereich: Biologie, Medizin