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ERC

SULTENG Resultado resumido

Project ID: 201177
Financiado con arreglo a: FP7-IDEAS-ERC
País: Israel

El estudio del sistema de destoxificación y reparación del ADN

Resulta interesante que proteínas como el antígeno nuclear de células en proliferación (PCNA) y las sulfotransferasas citosólicas (SULT) se encuentren en todos los organismos vivos. Unos científicos financiados por la Unión Europea emplearon técnicas de ingeniería genética, bioquímicas y genéticas para estudiar su acción.
El estudio del sistema de destoxificación y reparación del ADN
Son procesos clave en todos los seres vivos la replicación del ADN y su reparación. Se observó que el PCNA es esencial para estos procesos. Las enzimas SULT son fundamentales para el sistema de destoxificación que funcionan variando la capacidad de sulfatación. Las alteraciones en estas proteínas afectan a la salud y la esperanza de vida de los organismos.

El objetivo del proyecto SULTENG (Protein engineering for the study of detoxification enzymes and hub proteins) fue describir el papel de estas proteínas tan desconocidas. Se crearon y caracterizaron mutantes de PCNA con mayor afinidad por proteínas clave que forman parte de la maquinaria de replicación del ADN. Además, se generaron los mutantes SULT1A1 y SULT1E1 con mayor especificidad.

Un avance clave es el diseño de un sistema experimental para monitorizar la coevolución de las interacciones PCNA-ligando en especies de hongos. Una ventaja clara de este sistema es su posible aplicación en el estudio de otras redes biológicas.

Se observó que el aumento de la afinidad de la interacción PCNA-proteína producía defectos fenotípicos graves in vivo. Cabe destacar que la eliminación de parte de la interacción PCNA-proteína no resultaba tan nociva para la progresión de la replicación y la reparación del ADN. Este hecho tiene importantes implicaciones en el campo del diseño de fármacos.

Los estudios de coevolución revelaron que las interacciones PCNA-ligando coevolucionan estrechamente en especies fúngicas y debido a esto se separan en dos grupos diferentes. Los híbridos de estos grupos son funcionalmente incompatibles, lo que indica que esta coevolución puede crear barreras reproductivas funcionales para la transferencia de genes entre especies. En otras palabras, es posible que las redes de interacción PCNA-ligando eviten la especiación.

A pesar de la importancia de los procesos de destoxificación, los mecanismos de acción de las isoformas de SULT siguen siendo un misterio. Se estudiaron los mecanismos moleculares implicados en la elevada especificidad y la inhibición del sustrato de las isoformas de SULT, SULT1A1 y SULT1E1. Los resultados del estudio permitieron determinar nuevas estructuras en complejos con diferentes aceptadores e identificar muchos residuos implicados en el control de la especificidad. También indican que incluso modificaciones estructurales muy pequeñas en estas enzimas provocan cambios importantes en su especificidad.

Las actividades del proyecto presentan innumerables aplicaciones en biomedicina. Conocer mejor la función de las PCNA y las SULT podría ser útil en varios campos como el diseño de medicamentos, la susceptibilidad al cáncer, la predicción de respuestas ante xenobióticos, la reproducción y el desarrollo.

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Palabras clave

Destoxificación, PCNA, SULT, ingeniería genética, replicación del ADN, coevolución, especiación, especificidad
Número de registro: 183052 / Última actualización el: 2016-07-19
Dominio: Biología, Medicina