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ERC

SULTENG — Risultato in breve

Project ID: 201177
Finanziato nell'ambito di: FP7-IDEAS-ERC
Paese: Israele

Sistema di disintossicazione e riparazione del DNA sotto analisi

In modo interessante, le proteine come per esempio gli antigeni nucleari delle cellule di proliferazione (PCNA) e le sulfotransferasi citosoliche (SULT) sono onnipresenti negli organismi viventi. I ricercatori finanziati dall’UE hanno utilizzato approcci di ingegneria delle proteine, biochimica e genetica per studiare la loro azione.
Sistema di disintossicazione e riparazione del DNA sotto analisi
Un processo chiave in tutti gli esseri viventi è dato dalla riparazione e replicazione del DNA, e gli antigeni PCNA costituiscono un elemento critico per la mediazione di tale processo. Gli enzimi SULT sono una parte cruciale del sistema di disintossicazione, il quale opera mediante la variazione della capacità di solfitazione. Eventuali anomalie di funzionamento di queste proteine sono dannose per buona salute e longevità.

Gli scienziati del progetto SULTENG (Protein engineering for the study of detoxification enzymes and hub proteins) hanno lavorato al fine di decifrare i ruoli di tali proteine poco comprese. Essi hanno generato e caratterizzato PCNA mutanti con maggiore affinità per le proteine chiave che fanno parte dell’apparato di replicazione del DNA. Sono stati inoltre prodotti geni mutanti SULT1A1 e SULT1E1 con maggiore specificità.

Uno sviluppo chiave è dato dall’istituzione di un sistema sperimentale per il monitoraggio della co-evoluzione relativa alle interazioni PCNA-partner in alcune specie di funghi. Un principale vantaggio di questo sistema riguarda il possibile utilizzo per lo studio di altre reti biologiche.

I ricercatori hanno scoperto il verificarsi di gravi anomalie fenotipiche in vivocon un aumento delle affinità di interazione con la proteina PCNA in relazione a replicazione e riparazione del DNA. In maniera ancora più importante, l’eliminazione di parte della rete di interazione relativa alla proteina PCNA non risulta essere così catastrofica come uno squilibrio tra diverse affinità di interazione PCNA-partner. Ciò vanta implicazioni significative nella creazione di farmaci.

Gli studi sulla co-evoluzione hanno rivelato che le interazioni PCNA-partner co-evolvono strettamente in alcune specie di funghi e sono suddivise in due gruppi distinti. Gli ibridi di questi gruppi si sono rivelati funzionalmente incompatibili, il che indica che tale co-evoluzione può creare barriere riproduttive funzionali per il trasferimento di geni tra specie. In altre parole, le reti di interazione PCNA-partner possono promuovere la speciazione.

Nonostante i processi di detossificazione siano cruciali per la salute, il meccanismo di azione delle isoforme SULT rimane ancora un mistero. I ricercatori hanno studiato i meccanismi molecolari coinvolti nella vasta specificità e inibizione del substrato relativo alle isoforme SULT1A1 e SULT1E1. I risultati dello studio hanno permesso loro di determinare nuove strutture SULT1A1 in complessi con diversi accettori e di identificare molti residui coinvolti nel controllo della specificità. Tali risultati indicano che anche sottili cambiamenti strutturali in questi enzimi hanno causato variazioni drammatiche nella specificità.

Le attività del progetto vantano innumerevoli applicazioni nel campo della biomedicina. Una migliore comprensione della funzione relativa a PCNA e SULT potrebbe rivelarsi utile in diverse aree, quali per esempio creazione e sviluppo di farmaci, suscettibilità al cancro, predizione della risposta agli xenobiotici, riproduzione e sviluppo.

Informazioni correlate

Keywords

Disintossicazione, enzima, PCNA, SULT, ingegneria delle proteine, replicazione del DNA, co-evoluzione, speciazione, specificità