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Androgensynthese bei kastrationsresistentem Prostatakarzinom

Prostatakrebs (Prostate cancer, PC) ist mit hoher Morbidität und Mortalität die häufigste Krebsart bei Männern. Ein europäisches Projekt untersuchte nun, wie sich hier Resistenzen gegen Krebsmedikamente bilden.
Androgensynthese bei kastrationsresistentem  Prostatakarzinom
Die effizienteste Behandlung bei disseminiertem (gestreutem) Prostatakarzinom ist die Hormontherapie, die die intratumorale Aktivierung des Androgenrezeptors (AR) durch 5α-Dihydrotestosteron (DHT) verhindert. Meist entwickeln sich jedoch Resistenzen gegen die Hormontherapie (kastrationsresistentes Prostatakarzinom, CRPC), was die Prognose entsprechend verschlechtert.

Neue Androgen- und Rezeptorhemmer verlängern die Überlebenszeit bei CRPC und belegen damit trotz Kastration die entscheidende Rolle von Androgene bei PC. Jüngste Studien bestätigten, dass alternative Synthesewege für DHT existieren, die auf die Zwischenstufe Testosteron verzichten und von der Anwesenheit spezifischer steroidogener Enzyme abhängen. So sollte das EU-finanzierte Projekt ASPIRE-PC (A novel androgen synthesis pathway in treatment-resistant prostate cancer) die Aktivität und Bedeutung dieser neuen Signalwege bei der Progression von PC untersuchen.

Mittels LC-MS/MS (Flüssigchromatographie mit Massenspektrometriekopplung) wurde das Steroidmetabolom bei PC-Zelllinien analysiert. Die Studien erfolgten an Mausmodellen mit menschlichen PC-Xenotransplantaten und an ex vivo Patientenproben. Weiterhin wurde die LC-MS/MS-Methode für die gleichzeitige Analyse von 21 Steroidverbindungen im Nanomol-Bereich optimiert.

Wie die Forscher herausfanden, ist in PC-Zellen der alternative adrenale Androgensignalweg aktiv, gleichzeitig war in keiner PC-Phase eine de-novo-Synthese von Androgenen zu beobachten. Bei allen getesteten PC-Modellen wurden jedoch die in der Nebenniere gebildeten Androgene in aktive Androgene umgewandelt. Nachfolgende Enzymaktivitäten wurden bestätigt durch die Beobachtung, dass AR in PC-Zellen nur durch Steroide unterhalb (downstream) potenzieller de-novo-Synthesewege aktiviert wurden. In Zellen mit mutierten AR bewirkten alle alternativen Steroidsignalwege die Aktivierung von AR.

Insgesamt fand die Studie keine Belege für die De-novo-Synthese von Steroiden bei PC, wies allerdings auf die Bedeutung bestehender Androgenvorläufer hin. Dies wiederum liefert neue Hypothesen zur Rolle des alternativen Steroidsignalwegs bei der PC-Progression.

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Schlüsselwörter

Androgensynthese, Kastrationsresistentes Prostatakarzinom, Androgenrezeptor, DHT, ASPIRE-PC, LC-MS/MS
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