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La sintesi degli androgeni nel cancro della prostata resistente alla castrazione

Il cancro della prostata (PC) è la forma di cancro a maggior prevalenza negli uomini, con alta morbilità e mortalità. Un progetto europeo si è incentrato sui meccanismi che portano allo sviluppo della resistenza ai trattamenti in questa malattia.
La sintesi degli androgeni nel cancro della prostata resistente alla castrazione
Il trattamento più efficace del PC disseminato include la terapia ormonale per impedire l’attivazione del recettore degli androgeni (AR) da parte del 5α-diidrotestosterone (DHT) nel tumore. I pazienti finiscono per sviluppare resistenza alla terapia ormonale e ciò conduce alla cosiddetta malattia resistente alla castrazione (CRPC) con prognosi infausta.

La sintesi di nuovi androgeni e i nuovi inibitori del recettore hanno migliorato la sopravvivenza dei pazienti con CRPC, e ciò suggerisce un ruolo fondamentale degli androgeni nel PC malgrado la castrazione. Studi recenti hanno mostrato la possibilità di sintetizzare DHT tramite vie alternative che non richiedono testosterone. Queste vie alternative dipendono dalla presenza di specifici enzimi steroidogenici. L’obiettivo del progetto ASPIRE-PC (A novel androgen synthesis pathway in treatment-resistant prostate cancer), finanziato dall’UE, era lo studio dell’attività e della rilevanza di queste nuove vie durante la progressione del PC.

Per mappare il metaboloma steroideo nelle linee cellulari del PC è stata utilizzata cromatografia liquida-spettrometria di massa tandem (LC-MS/MS). Per lo studio i ricercatori hanno utilizzato topi a cui erano stati impiantati eterotrapianti di PC umano e campioni di prostata di pazienti ex vivo. I ricercatori hanno ottimizzato la tecnica LC-MS/MS per l’analisi simultanea di 21 composti steroidei con soglia nanomolare.

Gli scienziati hanno scoperto che la via alternativa degli androgeni surrenalici è attiva nelle cellule di PC. Allo stesso tempo non sono stati in grado di rilevare la presenza di sintesi androgenica de novo in nessuna fase del PC. Ma la conversione degli androgeni surrenalici in androgeni attivi si verificava in tutti i modelli di PC testati. Le conseguenti attività enzimatiche sono state verificate osservando l’attivazione di AR nelle cellule di PC da parte dei soli steroidi a valle delle potenziali vie di sintesi de novo. Nelle cellule con AR mutante tutti gli steroidi della via alternativa erano in grado di attivare l’AR.

Nel loro insieme i risultati del progetto non hanno trovato prova di sintesi de novo di steroidi nel corso dell’evoluzione del PC, ma gli esiti dello studio hanno enfatizzato l’importanza dei precursori degli androgeni esistenti. Inoltre questa ricerca ha fornito nuove ipotesi sul ruolo degli steroidi di via alternativa nella progressione del PC.

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Keywords

Sintesi degli androgeni, cancro della prostata resistente alla castrazione, recettore degli androgeni, DHT, ASPIRE-PC, LC-MS/MS