Service Communautaire d'Information sur la Recherche et le Développement - CORDIS

Les origines de l'arythmie cardiaque

L'arythmie congénitale cardiaque est une complication majeure de l'âge adulte. Des scientifiques européens se sont penchés sur les origines de cette état dangereux, en utilisant des cellules souches.
Les origines de l'arythmie cardiaque
Les facteurs de transcription (FT) régulent le développement cardiaque et la fonction électrique. Des études précédentes reliaient le développement de l'arythmie aux mutations des FT. Le syndrome Hamamy est une maladie cardiaque congénitale (MCC) récemment décrite et liée à une mutation du FT de la protéine 5 d'homéodomaine de classe Iroquois (IRX5). L'objectif principal du projet HEART-iPS (Congenital heart disease-associated arrhythmia: deciphering Hamamy syndrome, novel rare disease, using iPS cells), financé par l'UE, était d'explorer le rôle de la mutation d'IRX5 dans le développement de l'arythmie.

Le plan expérimental du projet comprenait la génération de cellules souches pluripotentes induites et de lignées transgéniques de souris. Les cellules souches pluripotentes induites ont été par la suite utilisées à des fins de différenciation cardiaque et d'analyse. Les chercheurs ont ensuite étudié les cardiomyocytes différenciés des cellules souches pluripotentes induites sur deux patients atteints du syndrome Hamamy.

Les résultats indiquaient que les mutations Hamamy d'IRX5 n'avaient pas altéré l'expression d'IRX5 mais provoqué une perte de fonctionnalité. Les potentiels d'action électrique enregistrés des cardiomyocytes dérivés de Hamamy ont montré une réduction de leur durée de potentiel d'action. D'autres expériences ont montré qu'IRX5 semble moduler directement l'expression de certains canaux ioniques, ce qui réduit la durée du potentiel d'action cardiaque. Par ailleurs, l'analyse d'expression génique et l'immuno-précipitation de chromatine ont démontré que l'IRX5 régule la Connexin 43. Cette protéine de jonction joue un rôle clé dans le développement cardiaque normal et la conductivité électrique dans les cardiomyocytes.

Les essais de co-immunoprécipitation ont permis aux chercheurs d'identifier les facteurs de transcription IRX3 et GATA4 comme co-facteurs d'IRX5. Dans les cardiomyocytes témoins, IRX5 se lie à IRX3 et GATA4 pour réguler la conduction électrique. Cependant, IRX5 avec les mutations Hamamy a séquestré ces co-facteurs dans des hétérodimères non-fonctionnels. La protéine mutante IRX5 peut donc avoir un impact sur la conduction électrique cardiaque via un effet domino négatif sur d'autres FT.

HEART-iPS a démontré la capacité des cellules iPS humaine à modéliser le phénotype fonctionnel des MCC. Dans l'ensemble, cette étude a fourni d'importantes informations sur les processus de base impliqués dans le développement des arythmies cardiaques.

Informations connexes

Mots-clés

Arythmie cardiaque, technique par cellules souches, syndrome Hamamy, IRX5, HEART-iPS
Numéro d'enregistrement: 183090 / Dernière mise à jour le: 2016-07-26
Domaine: Biologie, Médecine