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FP7

NCAT Risultato in breve

Project ID: 332428
Finanziato nell'ambito di: FP7-PEOPLE
Paese: Svezia

Il cancro e le specie reattive dell’ossigeno

Il cancro è associato a instabilità genomica, spesso scatenata da lesioni del DNA causate dalle specie reattive dell’ossigeno (ROS). Un progetto europeo ha studiato la famiglia di proteine collegata alla generazione delle ROS nelle cellule cancerose.
Il cancro e le specie reattive dell’ossigeno
La famiglia di proteine degli enzimi idrolasi chiamati NUDIX (nucleoside diphosphate linked to another moiety-X) contiene 22 membri, che sono conservati attraverso tutte le specie. Questi enzimi sono coinvolti nel metabolismo di nucleotidi, basi puriniche e fosfolipidi oltre che nell’elaborazione dell’mRNA.

I substrati di NUDIX sono i dNTP, diadenosina polifosfati, zuccheri dei nucleotidi e mRNA “incappucciati”. La funzione biologica di molti di questi enzimi è ancora sconosciuta. Il progetto NCAT (NUDIX hydrolases in cancer therapy), finanziato dall’UE, ha studiato i ruoli biologici e biochimici di tutte le idrolasi NUDIX e il loro coinvolgimento nello scatenare l’oncogenesi.

Gli enzimi NUDIX creano lesioni per ossidazione come 8-oxodGTP presente nella riserva dei nucleotidi, impedendone l’incorporamento nell’RNA o nel DNA. Le cellule del cancro presentano livelli irregolarmente alti di ROS generate da metabolismo deregolato. I primi dati suggerivano che l’omologo 1 dell’idrolasi NUDIX MutT (MTH1) sia sovraespresso nel cancro e che le cellule del cancro abbiano bisogno della sua attività per sopravvivere.

I ricercatori hanno utilizzato tecnologia a piccoli RNA interferenti per silenziare tutti i membri di NUDIX a coppie in diverse linee cellulari cancerose e normali, generando così una rete-matrice di interazioni genetiche per NUDIX. Hanno anche determinato i livelli di espressione, la localizzazione subcellulare e l’espressione tissutale per la maggior parte delle proteine NUDIX.

Le NUDIX hanno prevalentemente strutture simili e alcune condividono substrati comuni: ciò indica ridondanza delle funzioni. Gli scienziati hanno scoperto anche variazioni delle espressioni delle NUDIX a seconda del tessuto, del tipo di cancro e della linea cellulare. Diversi enzimi NUDIX potrebbero essere coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare.

Cosa importante, si è scoperto che una delle idrolasi NUDIX era sovraregolata nelle cellule del cancro resistenti al cisplatino. I ricercatori hanno così avviato lo sviluppo di un inibitore di questa idrolasi per sensibilizzare le cellule resistenti agli agenti chemioterapici.

Il progetto NCAT ha creato profili completi degli enzimi NUDIX permettendo una migliore comprensione delle loro funzioni biologiche. Ciò dovrebbe contribuire a chiarire le possibili implicazioni delle idrolasi nell’oncogenesi e nel cancro refrattario. Le applicazioni includono la terapia anti-cancro personalizzata.

Informazioni correlate

Keywords

Cancro, specie reattive dell’ossigeno, idrolasi, NUDIX, NCAT, tecnologia a piccoli RNA interferenti
Numero di registrazione: 183118 / Ultimo aggiornamento: 2016-08-02
Dominio: Biologia, Medicina