Wspólnotowy Serwis Informacyjny Badan i Rozwoju - CORDIS

FP7

PocketsPPI Wynik w skrócie

Nr referencyjny projektu: 276785
Źródło dofinansowania: FP7-PEOPLE
Kraj: Zjednoczone Królestwo

Ukryte kieszenie białek jako cele terapii

Oddziaływania białko-białko są niezbędne do prawidłowej fizjologii organizmu, a także mają miejsce w przebiegu chorób, w tym nowotworów złośliwych. Blokowanie tych oddziaływań wydaje się łatwą metodą zahamowania postępów choroby, lecz wiele białek łatwo zmienia kształt.
Ukryte kieszenie białek jako cele terapii
Białka o nieprawidłowej budowie (IDP) są powszechne, a ich struktura trójwymiarowa jest niestabilna. Z racji większej elastyczności strukturalnej IDP wykazują całe spektrum stanów, przez co trudniej jest zaprojektować odpowiednie ligandy i zablokować ich oddziaływania. Jednakże takie białka tworzą przejściowo kieszenie, które selektywnie wiążą molekuły, i te kieszenie mogą stanowić cele leków. Wykrywanie kieszeni i kierowanie do nich cząsteczek to nowa dyscyplina w obrębie projektowania leków.

Celem finansowanego przez UE projektu POCKETSPPI (Discovering and exploiting hidden pockets at protein-protein interfaces) było opracowanie nowych metod modelowania komputerowego i potwierdzenie ich użyteczności w odkrywaniu takich kieszeni białek. Naukowcy postawili sobie za cel odkrycie bardziej użytecznych z perspektywy farmakoterapii stanów konformacyjnych, takich IDP jak c-Myc. C-Myc jest czynnikiem transkrypcyjnym, który ulega nadekspresji w większości typów nowotworów złośliwych.

Ważnym osiągnięciem jest opracowanie algorytmu JEDI (analiza użyteczności farmakologicznej białek na powierzchniach styku białek). Umożliwi on badaczom przewidywanie, czy dana struktura białkowa jest odpowiednia do zastosowania leku. Ponadto deskryptor użyteczności farmakologicznej tego algorytmu jest w pełni zgodny z symulacją bieżącej dynamiki molekularnej. Jest to istotne, ponieważ naukowcy mogą dzięki temu prowadzić ukierunkowaną symulację dynamiki molekularnej, aby kierować konformacją białka w celu uzyskania nieznanych wcześniej, użytecznych farmakologicznie stanów konformacyjnych.

Symulacje zachowania białka c-Myc ujawniły, że nie ma ono stabilnych, ukrytych kieszeni, przez co inhibitory mogłyby wiązać się z nim tylko poprzez słabe, nieswoiste oddziaływania. Wyniki projektu opublikowano w kilku renomowanych czasopismach chemicznych.

Zespół projektu POCKETSPPI pracował też nad inhibitorami cyklofilin w celu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C, będącego chorobą przewlekłą. Pierwszym etapem było scharakteryzowanie makrolitycznych ligandów i małych fragmentów, które wiążą cyklofiliny. Wyniki są obiecujące, ponieważ odkryto nowe fragmenty, które tworzą słabe wiązania z różnymi cyklofilinami.

Wprawdzie projekt już się zakończył, jednak optymalizacja narzędzia JEDI trwa. Naukowcy uzyskali fundusze, które pozwolą im pracować nad zwiększeniem powinowactwa i selektywności fragmentów cyklofilin. Wyniki projektu mają duże znaczenie dla racjonalnego projektowania ligandów skierowanych wobec takich IDP, jak c-Myc i cyklofiliny, co przełoży się na liczne zastosowania w biomedycynie.

Powiązane informacje

Słowa kluczowe

Białko, kieszeń, terapia, nowotwór złośliwy, IDP, c-Myc, cyklofilina, JEDI, symulacja dynamiki molekularnej, inhibitor, wirusowe zapalenie wątroby typu C
Numer rekordu: 183201 / Ostatnia aktualizacja: 2016-08-17
Dziedzina: Biologia, Medycyna