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De nouveaux acteurs dans la régulation génique des mitochondries

La régulation des gènes suite à la transcription est un processus essentiel qui permet une adaptation rapide aux perturbations de l'environnement. Des chercheurs européens ont étudié le rôle d'une protéine de liaison de l'ARN propre à une maladie dans ce processus.
De nouveaux acteurs dans la régulation génique des mitochondries
Les mitochondries, ces puissants organites cellulaires, possèdent leur propre matériel génétique, dont 80 % codent pour l'ARN mitochondrial. Toutefois, certains aspects de la biogenèse et de la régulation de l'ARN mitochondrial sont méconnus.

La famille de protéines de liaison de l'ARN FASTK (sérine/thréonine kinase activée par FAS) fait office de régulateurs stratégiques du processus ARN. Plus particulièrement, les mutations entraînant le dysfonctionnement de FASTKD2 provoquent une forme rare d'encéphalomyopathie mitochondriale. FASTKD2 semble localiser et réguler l'homéostasie mitochondriale, mais les mécanismes demeurent obscurs.

Les chercheurs du projet MOMEFAST (Molecular mechanisms employed by the newly assigned RNA-binding protein FASTKD2) ont tenté de savoir si la liaison ARN de FASTKD2 contribuait au phénotype de la maladie. Pour isoler les cibles FASTKD2, ils ont aligné les sites cibles de l'ARN lié à FASTKD2 au génome mitochondrial. Ils ont ainsi découvert plusieurs transcriptions mitochondriales contenant l'ARN ribosomal 16S (RNR2) et l'ARNm de sous-unité 6 de la NADH déshydrogénase (ND6).

Pour valider les résultats, les chercheurs ont utilisé l'interférence ARN ou l'édition génique afin d'éliminer FASTKD2 des lignées cellulaires. L'analyse biochimique et métabolique a révélé un défaut majeur dans la traduction mitochondriale globale et une perturbation de la respiration cellulaire. Plus particulièrement, les aberrations au niveau du traitement et de l'expression ont été constatées pour le RNR2 mitochondrial, parallèle à une forte expression de l'ARN 7S, un petit ARN non codant associé à une homéostasie perturbée.

Dans l'ensemble, les travaux du projet MOMEFAST ont identifié des aspects jusque-là inconnus du réseau moléculaire de la protéine de liaison à l'ARN FASTKD2. Ils contribueront à la compréhension des mécanismes de l'encéphalomyopathie mitochondriale et d'autres maladies impliquant des protéines de liaison de l'ARN.

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Mots-clés

Mitochondries, protéine de liaison de l'ARN, FASTKD2, encéphalomyopathie, RNR2, ARN 7S