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FP7

TLR4-CAT Ergebnis in Kürze

Project ID: 326481
Gefördert unter: FP7-PEOPLE
Land: Vereinigtes Königreich

Forschung an neuem Impfstoff-Adjuvans

Damit Impfstoffe besser wirken, werden oft Hilfsstoffe (Adjuvantien) eingesetzt, die die protektive zelluläre Immunantwort verstärken. Europäische Forscher prüften nun die Wirkungsweise eines neu synthetisierten Lipids für dessen möglichen Einsatz als Vakzin-Adjuvans.
Forschung an neuem Impfstoff-Adjuvans
Adjuvantien werden von Toll-like Rezeptoren (TLR) erkannt und lösen eine Gewebereizung aus, die den immunologischen Effekt verstärkt. Genauere Kenntnisse des TLR-vermittelten Signals sind daher Voraussetzung für die Entwicklung neuer Impfstoff-Adjuvantien.

Bakterielle Lipopolysaccharide (LPS) werden als wesentliche Bestandteile der äußeren Membran gramnegativer Bakterien von TLR4 erkannt. Die meisten synthetischen Adjuvantien, die die LPS-Struktur nachahmen, wurden jedoch als toxisch eingestuft, sodass an neuen und sichereren Adjuvantien geforscht wird.

Das EU-finanzierte Projekt TLR4-CAT (A new class of cationic lipids that activate innate immune receptors) untersuchte, ob sich das neu synthetisierte kationische Lipid diC14-Amidin als möglicher immunologischer Wirkverstärker eignet. DiC14-Amidin aktiviert TLR4, induziert damit die proinflammatorische Zytokinsekretion in Immunzellen und ist einfach herzustellen. Insbesondere sollte aber auch die strukturelle Basis der Wechselwirkung zwischen diC14-Amidin und TLR4 geklärt werden.

In diesem Zusammenhang machte man sich die artspezifische Aktivität von TLR4 und diC14-Amidin zunutze und erzeugte Chimären aus humanen und Pferdeproteinen. So wurden zwei verschiedene Regionen im menschlichen TLR4 identifiziert, die die agonistische Aktivität von diC14-Amidin modulieren.

In mehreren kompetitiven und Docking-Assays wurde verifiziert, dass diC14-Amidin mit TLR4 über einen Mechanismus interagiert, der sich von dem zuvor bei LPS und dessen Derivaten vermuteten Mechanismus unterscheidet. Interessanterweise imitiert der durch diC14-Amidin aktivierte Zellsignalweg die Signalgebung von Nickelionen. Weitere Analysen dieses Signalwegs ergaben, dass hierfür der Co-Rezeptor CD14 nicht benötigt wird.

Insgesamt lieferte TLR4-CAT wichtige molekulare Belege für die strukturelle Wechselwirkung zwischen diC14-Amidin und TLR4. Obwohl die Substanz zunächst als Transfektionsmittel gedacht war, bestätigte die Studie diC14-Amidin als effizientes Impfstoff-Adjuvans.

Verwandte Informationen

Fachgebiete

Scientific Research

Schlüsselwörter

Impfstoff, Adjuvans, LPS, diC14-Amidin, TLR4, CD14
Datensatznummer: 188319 / Zuletzt geändert am: 2016-08-19
Bereich: Biologie, Medizin