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ERC

AHRIMMUNITY Ergebnis in Kürze

Project ID: 232782
Gefördert unter: FP7-IDEAS-ERC
Land: Vereinigtes Königreich

Ein neues Ziel der Autoimmunität

In einer europäischen Studie wurde die Rolle eines neu auftretenden Transkriptionsfaktors bei der Autoimmunität untersucht. Abgesehen von grundlegendem Wissen haben die Ergebnisse neue Ziele offen gelegt, mit denen autoimmune Pathologien verringert werden können.
Ein neues Ziel der Autoimmunität
Der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR) ist ein Transkriptionsfaktor, der toxische aromatische Kohlenwasserstoffe erkennt, z. B. Dioxine und Polyphenole. Er ist evolutionär erhalten und löst die Aktivierung einer entzündlichen Untergruppe von CD4+-T-Zellen aus, der Th17-Zelluntergruppe. Diese Zellen sind wichtig für die Abwehr gegen Pilzinfektionen, aber sie spielen auch bei vielen Autoimmunerkrankungen eine pathogene Rolle.

Das Hauptziel des EU-finanzierten AHRIMMUNITY-Projekts (The influence of Aryl hydrocarbon receptor ligands on protective and pathological immune responses) war die Untersuchung der Wirkung von mehreren AhR-Agonisten, wie etwa chemischen und physiologischen Liganden, auf die Th17-Zelldifferenzierung. Dazu wurden Th17-Zellen solchen Agonisten ausgesetzt und anschließend eine Genexpressionsanalyse durchgeführt. Die Ergebnisse deuteten darauf hin, dass IL-22 und die das Cytochrom P450 umwandelnden Enzyme CYP1A1 und CYP1B1 unter den hochregulierten Genen waren – zusammen mit dem IL-1-Rezeptor und Genen, die am Lipidstoffwechsel beteiligt sind.

In dem Mausmodell für experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) bestimmte der Einsatz von AhR-Liganden im Kontext der Immunisierung das Ergebnis des Krankheitsbildes. Dioxin wies einen starken immunsuppressiven Effekt auf und führte zu dem Verlust der Th17-Zellaktivierung und einem Mangel jeglicher autoimmuner Phänotypen. Der physiologische AhR-Ligand FICZ löste einen ähnlichen Rückgang im EAE-Krankheitsbild aus, aber als er zusammen mit einem Antigen verabreicht wurde, wurde eine gegenteilige Wirkung festgestellt.

All diese Beobachtungen führten die AHRIMMUNITY-Forscher zu der Annahme, dass eine länger andauernde Signalgabe von AhR-Liganden, die nicht durch die induzierten metabolischen Enzyme abgebaut wurden — wie im Falle von Dioxin — die Antigenpräsentation und die Th17-Zellaktivierung hemmten.

Um die Wirkung der AhR-Aktivierung auf unterschiedlichen Zelltypen zu beweisen, verwendeten die Wissenschaftler Mäuse mit AhR-Deletion. Sie beobachteten, dass wenn kein AhR vorhanden ist, es zu einer erweiterten Rekrutierung von Neutrophilen und einer Überexpression von entzündungsfördernden Zytokinen und Chemokinen kam.

Diese Reaktion wurde durch ein Mausmodell von menschlicher Schuppenflechte bestätigt, wo der AhR-Mangel in Keratinozyten für den verstärkten autoimmunen Phänotypen verantwortlich war. Außerdem verbesserte die Behandlung von menschlichen Hautbiopsieproben mit dem AhR-physiologischen Agonisten die Expression von Genen im Zusammenhang mit der Schuppenflechte. Wenn diese Proben jedoch einem Antagonisten ausgesetzt waren, führte dies zu einer entzündungsfördernden Genexpression.

Insgesamt legte AHRIMMUNITY mechanistische Beweise für die Funktionen von AhR in diversen Zelltypen und über entzündliche Immunreaktionen unter physiologischen Bedingungen dar. Auf lange Sicht verfügt die Manipulation von AhR über das Potential, als ein therapeutischer Eingriff gegen autoimmune Krankheiten zu dienen.

Verwandte Informationen

Schlüsselwörter

Autoimmunität, Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor, TH17-Zelle, Ligand, Schuppenflechte, Keratinozyt, Antagonist
Datensatznummer: 188468 / Zuletzt geändert am: 2016-09-08
Bereich: Biologie, Medizin