Wspólnotowy Serwis Informacyjny Badan i Rozwoju - CORDIS

ERC

AHRIMMUNITY Wynik w skrócie

Project ID: 232782
Źródło dofinansowania: FP7-IDEAS-ERC
Kraj: Zjednoczone Królestwo

Nowe cele w walce z chorobami autoimmunologicznymi

W ramach europejskiego badania przeanalizowano rolę nowo odkrytego czynnika transkrypcyjnego w chorobach autoimmunologicznych. Wyniki nie tylko dostarczają ważnej wiedzy, ale ujawniają też nowe cele do walki z chorobami autoimmunologicznymi.
Nowe cele w walce z chorobami autoimmunologicznymi
Receptor węglowodorów arylowych (AhR) jest czynnikiem transkrypcyjnym, który rozpoznaje aromatyczne węglowodory, takie jak dioksyny i polifenole. Jest zachowawczy ewolucyjnie i uczestniczy w aktywacji zapalnej podgrupy limfocytów T CD4+, Th17. Komórki te są istotne w obronie przed zakażeniami grzybami, lecz odgrywają też rolę patogenną w wielu chorobach autoimmunologicznych.

Głównym celem finansowanego przez UE projektu AHRIMMUNITY (The influence of Aryl hydrocarbon receptor ligands on protective and pathological immune responses) było zbadanie wpływu szeregu agonistów AhR, takich jak odczynniki chemiczne i ligandy fizjologiczne, na różnicowanie limfocytów Th17. W tym celu wystawiono limfocyty Th17 na działanie tych agonistów i przeprowadzono analizę ekspresji genów. Wyniki wskazują, że najbardziej zwiększyła się ekspresja genów IL-22 oraz enzymów CYP1A1 i CYP1B1 metabolizujących cytochrom P450, jak również receptora IL-1 i genów metabolizmu lipidów.

W modelu doświadczalnego autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia kręgowego (EAE) u myszy zastosowanie liganda AhR w postaci immunizacji warunkowało przebieg choroby. Dioksyny wykazywały silne działanie immunosupresyjne, hamowały aktywację limfocytów Th17 i usuwały fenotyp autoimmunologiczny. Fizjologiczny ligand AhR FICZ w podobny sposób uśmierzał EAE, lecz w przypadku jednoczesnego podawania antygenu obserwowano przeciwne działanie.

Po dokonaniu tych obserwacji naukowcy z projektu AHRIMMUNITY zastanawiają się, czy przedłużone sygnały z ligandów AhR, które nie uległy degradacji poprzez indukcję enzymów metabolicznych — jak w przypadku dioksyn — nie zapobiegły prezentacji antygenu limfocytom Th17 i aktywowaniu ich.

Aby poznać wpływ aktywacji AhR na różne typy komórek, naukowcy prowadzili badania na myszach z delecją genu AhR. Stwierdzili, że przy braku AhR występuje nasilona rekrutacja neutrofili oraz nadekspresja prozapalnych cytokin i chemokin.

Tę odpowiedź zwalidowano na modelu ludzkiej łuszczycy u myszy, gdzie niedobór AhR w keratynocytach nasilał fenotyp autoimmunizacji. Ponadto podanie fizjologicznego agonisty AhR do próbek biopsyjnych skóry pacjentów obniżało ekspresję genów związanych z łuszczycą, natomiast narażenie na antagonistów tego receptora nasilało ekspresję genów prozapalnych.

Podsumowując, projekt AHRIMMUNITY dostarczył danych mechanistycznych na temat funkcji receptora AhR w różnych typach komórek i w przebiegu odpowiedzi zapalnej w warunkach fizjologicznych. W dalszej perspektywie manipulowanie receptorem AhR może okazać się skuteczną strategią leczenia chorób autoimmunologicznych.

Powiązane informacje

Słowa kluczowe

Autoimmunologiczny, receptor węglowodorów arylowych, limfocyt Th17, ligand, łuszczyca, keratynocyt, antagonista
Numer rekordu: 188468 / Ostatnia aktualizacja: 2016-09-08
Dziedzina: Biologia, Medycyna
Śledź nas na: RSS Facebook Twitter YouTube Zarządzany przez Urząd Publikacji UE W górę