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CAAXPROCESSINGHUMDIS — Resultado resumido

Project ID: 208499
Financiado con arreglo a: FP7-IDEAS-ERC
País: Suecia

Las modificaciones postraduccionales y la enfermedad

Entender los mecanismos moleculares implicados en el procesamiento postraduccional podría explicar el papel que desempeña en condiciones fisiológicas y patológicas. Unos científicos financiados con fondos europeos estudiaron el papel de las proteínas que contienen la secuencia CAAX.
Las modificaciones postraduccionales y la enfermedad
Las proteínas que contienen la secuencia CAAX (C: cisteína, A: residuo alifático, X: cualquier aminoácido) en su C terminal forman parte de muchas moléculas como láminas nucleares, Ras y proteínas de unión a GTP (proteínas G) localizadas en la superficie de las membranas citoplasmáticas. Además, están implicadas en diversos procesos de señalización y reguladores. La secuencia CAAX rige modificaciones postraduccionales de las proteínas. Estas tienen lugar en tres pasos y están mediadas por cuatro enzimas (FTasa, GGTasa-I, RCE1, ICMT).

Dada la importancia de algunas proteínas CAAX en el desarrollo de enfermedades, la modificación de las enzimas que modifican la secuencia CAAX se ha considerado una estrategia interesante para actuar sobre la localización y la actividad de la proteína CAAX. El objetivo primordial del proyecto CAAXPROCESSINGHUMDIS (CAAX protein processing in human disease: from cancer to progeria) fue entender la importancia fisiológica y clínica del procesamiento postraduccional de las proteínas CAAX.

Desde un punto de vista clínico, se pretendía determinar la posibilidad de utilizar las enzimas que procesaban la proteína CAAX como dianas terapéuticas en el tratamiento del cáncer y la progeria. La progeria es una enfermedad que se caracteriza por un envejecimiento brusco y se asocia a mutaciones en la prelamina A.

Los resultados del proyecto ponen en duda la concepción actual del procesamiento de CAAX y especialmente el papel de la geranilgeranilación de proteínas, el primer paso de la modificación postraduccional de proteínas. Hasta ahora se pensaba que durante la geranilgeranilación las proteínas CAAX se vuelven más hidrofóbicas, un prerrequisito para la unión a la membrana y la activación.

En el proyecto CAAXPROCESSINGHUMDIS se descubrió que la deleción de la enzima responsable de la geranilgeranilación provocaba una activación de las proteínas CAAX y afecciones inflamatorias. Además, la reducción de la metiltransferasa ICMT que lleva a cabo el último paso del procesamiento de CAAX eliminaba el fenotipo de progeria en ratones. Este descubrimiento revolucionario llevó a diseñar inhibidores de la ICMT para el tratamiento de la progeria en niños.

En conjunto, los resultados del estudio contradicen el dogma actual en relación al papel de una modificación postraduccional importante en la actividad de CAAX. Cabe destacar que se identificaron nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento del cáncer y la progeria.

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Palabras clave

Modificación postraduccional, proteína CAAX, ICMT, RAS, cáncer, progeria
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