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ERC

CAAXPROCESSINGHUMDIS — Résultat en bref

Project ID: 208499
Financé au titre de: FP7-IDEAS-ERC
Pays: Suède

Les modifications post-traductionnelles dans la maladie

Comprendre les évènements moléculaires qui sous-tendent au traitement post-traductionnel peut aider à expliquer son rôle dans des conditions physiologiques et pathologiques. Des chercheurs financés par l'UE se sont concentrés sur le rôle des protéines qui contiennent le motif CAAX.
Les modifications post-traductionnelles dans la maladie
Les protéines qui contiennent le motif CAAX (C: cystéine, A: résidu aliphatique, X: n'importe quel acide aminé) sur leur extrémité C englobent une grande variété de molécules telles que les lamines nucléaires, des RAS ainsi que des protéines de liaison GTP (protéines G) situés à la surface cytoplasmique des membranes cellulaires, ils sont impliqués dans divers processus de signalisation et de régulation. Le motif CAAX dirige la modification post-traductionnelle de la protéine qui se produit en trois étapes par quatre enzymes différentes (FTase, GGTase-I, RCE1, ICMT).

Compte tenu de l'implication de certaines protéines CAAX dans diverses maladies, l'inhibition des enzymes qui modifient le motif CAAX a émergé comme une approche intéressante pour interférer avec la fonction et la localisation des protéines CAAX. L'objectif principal du projet CAAXPROCESSINGHUMDIS (CAAX protein processing in human disease: from cancer to progeria) était de comprendre l'importance physiologique et médicale du traitement post-translationnel des protéines CAAX.

D'un point de vue clinique, les scientifiques souhaitaient déterminer si les enzymes traitant la protéine CAAX pouvaient servir de cibles thérapeutiques pour le traitement du cancer et de la progérie. La progérie est une condition similaire au vieillissement associée à des mutations dans la prélamine A.

Les résultats du projet ont contesté la conception actuelle sur le traitement CAAX en mettant l'accent sur le rôle de la protéine de la géranylgéranylation, la première étape du processus de modification de la protéine post-traductionnelle. Jusqu'à présent, les scientifiques pensaient que pendant la géranylgéranylation, les protéines CAAX devenaient davantage hydrophobes, un prérequis pour la liaison et l'activation de la membrane.

Le projet CAAXPROCESSINGHUMDIS a découvert que la suppression de cette enzyme responsable de la géranylgéranylation conduisait à une activation des protéines CAAX et à des conditions inflammatoires. En outre, la réduction de la méthyltransférase ICMT qui effectue la dernière étape du traitement CAAX a éliminé le phénotype de la maladie de la progérie chez la souris. Cette découverte passionnante a conduit à l'élaboration d'inhibiteurs de l'ICMT pour le traitement de la progérie chez les enfants.

Collectivement, les résultats de l'étude ont contesté le dogme actuel concernant le rôle d'un processus de modification post-translationnel majeur de la protéine dans l'activité CAAX. Et plus important, cela a donné de nouveaux objectifs thérapeutiques pour le traitement du cancer et de la progérie.

Informations connexes

Mots-clés

Modification post-traductionnelle, protéine CAAX, ICMT, RAS, cancer, progérie