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Les modèles de poisson zèbre pour la SLA

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie dégénérative qui entraîne progressivement le dysfonctionnement des neurones responsables des mouvements musculaires. Pour comprendre la pathogenèse de la maladie et développer de nouvelles thérapies, les scientifiques ont besoin de bons modèles précliniques.
Les modèles de poisson zèbre pour la SLA
L'étiologie de la maladie SLA est complexe et se caractérise par l'accumulation de protéines mal repliées, des évènements épigénétiques ainsi qu'un dysfonctionnement des mitochondries. Dans une étude précédente, les scientifiques du projet NOVEL ALS MODELS (Developing novel models of amyotrophic lateral sclerosis using motor neuron cultures and zebrafish), financé par l'UE, avaient identifié les mutations du gène de la protéine de liaison TAR DNA (TARDBP) qui code le TDP-43 chez les patients souffrant de SLA. Le TDP-43 se lie à l'ADN et à l'ARN et fonctionne essentiellement comme un répresseur transcriptionnel, dans l'épissage pre-mRNA et la régulation translationnelle. Dans la SLA, le TDP-43 est enrichi dans des corps d'inclusion dans des neurones moteurs.

Le projet NOVEL ALS MODELS visait à élucider les mécanismes impliqués dans la dégénération des neurones moteurs causés par le TDP-43 et fusionnés dans le sarcome (FUS), un autre gène muté dans la SLA. À cette fin, ils ont utilisé le poisson zèbre et généré des modèles transgéniques de la maladie. Un modèle avec un masquage du gène C9orf72 a imité les patients souffrant de SLA porteurs de répétitions de l'hexanucléotide C9orf72 tandis que les autres modèles de poissons zèbres avec des mutations dans les gènes TDP-43, FUS et SOD1 ont été générés avec succès. Les poissons avec les mutations C9orf72 ont montré des déficits majeurs de projections axonales des neurones moteurs spinaux et une réduction importante des paramètres de locomotion.

En outre, les mutants TDP-43 et FUS ont permis aux scientifiques de caractériser l'interaction fonctionnelle du TDP-43 et du FUS et d'identifier des partenaires moléculaires communs tels que l'ATX2. Les travaux futurs dans l'interaction potentielle du TDP-43 et du FUS avec d'autres acteurs aideront à dévoiler les cascades moléculaires en aval de ces molécules. Ces mécanismes de la SLA ont été étudiés plus en détail dans les lignées transgéniques stables générées à l'aide de techniques génomiques de pointe.

D'un point de vue thérapeutique, les scientifiques ont découvert que le traitement des modèles de poisson zèbre mutants TDP-43 et FUS avec du bleu de méthylène, un composé connu pour réduire les dommages oxydatifs, a sauvé les déficits dans les projections axonales liées à la neurodégénérescence. De manière similaire, la réduction du stress ER a été observée de manière spécifique sur l'utilisation du médicament salubrinal et guanabenz.

Ensemble, les activités du projet NOVAL ALS MODELS ont non seulement fourni de nouvelles connaissances sur les mécanismes moléculaires de la SLA, mais ont suggéré de nouvelles thérapies potentielles pour le traitement de la SLA.

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Mots-clés

Poisson zèbre, sclérose latérale amyotrophique, TDP-43, FUS, C9orf72, bleu de méthylène