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Modelli di pesce zebra per la SLA

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una condizione degenerativa che porta progressivamente alla disfunzione dei neuroni responsabili del movimento muscolare. Per comprendere la patogenesi di questa malattia e sviluppare nuove terapie, gli scienziati devono poter contare su buoni modelli preclinici.
Modelli di pesce zebra per la SLA
L’eziologia della SLA è complessa e caratterizzata dall’accumulo di proteine mal ripiegate, eventi epigenetici e malfunzionamento mitocondriale. In uno studio precedente, gli scienziati del progetto NOVEL ALS MODELS (Developing novel models of amyotrophic lateral sclerosis using motor neuron cultures and zebrafish), finanziato dall’UE, avevano identificato mutazioni del gene della proteina di legame del DNA TAR (TARDBP) che codifica il TDP-43 nei pazienti di SLA. Il TDP-43 lega DNA ed RNA e funge principalmente da repressore trascrizionale nella regolazione traslazionale e nello splicing precedente all’mRNA. Nella SLA, il TDP-43 è arricchito di corpi di inclusione presenti nei neuroni motori.

Il progetto NOVEL ALS MODELS ha cercato di chiarire i meccanismi coinvolti nella degenerazione dei neuroni motori provocata da TDP-43 e dal gene FUS (fuso in sarcoma), anch’esso mutato nella SLA utilizzando pesci zebra e generando modelli transgenici della malattia. Un modello knockout del gene C9orf72 ha riprodotto i pazienti di SLA portatori delle ripetizioni di esanucleotidi C9orf72, generando anche altri modelli di pesce zebra con mutazioni dei geni TDP-43, FUS e SOD1. I pesci con mutazioni C9orf72 hanno mostrato importanti deficit delle proiezioni assonali dai neuroni motori spinali e una grave riduzione dei parametri di locomozione.

I mutanti TDP-43 e FUS, inoltre, hanno permesso agli scienziati di caratterizzare l’interazione funzionale di TDP-43 e FUS e di identificare partner molecolari comuni come ATX2. Il lavoro futuro sulla possibile interazione di TDP-43 e FUS con altri fattori aiuterà a comprendere meglio le successive cascate molecolari. Questi meccanismi della SLA sono stati ulteriormente approfonditi in linee transgeniche stabili generate mediante tecniche genomiche avanzate.

Da un punto di vista terapeutico, gli scienziati hanno scoperto che il trattamento dei modelli di pesci zebra TDP-43 e FUS mutanti con blu di metilene, un composto di cui si conosce la capacità di ridurre il danno ossidativo, ha permesso di recuperare i deficit delle proiezioni assonali collegati alla neurodegenerazione. Allo stesso modo, con l’utilizzo dei farmaci salubrinal e guanabenz è stata osservata una riduzione dello stress ER.

Nel complesso, le attività del progetto NOVEL ALS MODELS hanno fornito nuove informazioni sui meccanismi molecolari della SLA e hanno suggerito possibili nuove terapie per il suo trattamento.

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Keywords

Pesce zebra, sclerosi laterale amiotrofica, TDP-43, FUS, C9orf72, blu di metilene