Wspólnotowy Serwis Informacyjny Badan i Rozwoju - CORDIS

FP7

Novel ALS Models Wynik w skrócie

Project ID: 293848
Źródło dofinansowania: FP7-PEOPLE
Kraj: Francja

Danio pręgowany jako model do badania SLA

Stwardnienie zanikowe boczne (SLA) jest zaburzeniem neurodegeneracyjnym, które prowadzi do postępującej dysfunkcji komórek nerwowych odpowiedzialnych za ruch mięśni. Aby wyjaśnić patogenezę tej choroby i opracować nowe terapie, naukowcy potrzebują dobrych modeli choroby do badań przedklinicznych.
Danio pręgowany jako model do badania SLA
Etiologia SLA jest złożona i obejmuje zbitki nieprawidłowo pofałdowanych białek, zdarzenia epigenetyczne i zaburzenia czynności mitochondriów. W poprzednim badaniu uczestnicy finansowanego przez UE projektu NOVEL ALS MODELS (Developing novel models of amyotrophic lateral sclerosis using motor neuron cultures and zebrafish) zidentyfikowali u chorych na SLA mutacje w genie kodującym białko TAR wiążące DNA (TARDBP). Białko TDP-43 wiąże zarówno DNA, jak i RNA oraz działa głównie jako represor transkrypcji w regulacji mRNA poprzedzającej splicing i translację. W przebiegu SLA zwiększa się ilość TDP-43 w postaci ciał inkluzyjnych w neuronach ruchowych.

Celem projektu NOVEL ALS MODELS było wyjaśnienie mechanizmów zwyrodnienia neuronów ruchowych spowodowanego przez TDP-43 i fused in sarcoma (FUS), inny gen zmutowany u chorych na SLA. W tym celu wyhodowano transgenicznego danio pręgowanego stanowiącego model choroby. Udało się uzyskać model z mutacją typu knockout genu C9orf72, co odpowiada obecności heksanukleotydowych powtórzeń w genie C9orf72 u chorych na SLA oraz inne modele danio pręgowanego z mutacjami w genach TDP-43, FUS i SOD1. Ryby z mutacją genu C9orf72 wykazywały znaczące deficyty w powstawaniu aksonów motorycznych komórek nerwowych rdzenia kręgowego oraz upośledzenie zdolności ruchowych.

Ponadto mutanty TDP-43 i FUS pomogły naukowcom scharakteryzować oddziaływania czynnościowe TDP-43 i FUS oraz molekuły, z którymi oba te białka wchodzą w interakcje, np. ATX2. Przyszłe badania nad potencjalnymi oddziaływaniami TDP-43 i FUS z innymi czynnikami pomogą opisać kaskadę molekularną, która uruchamia się pod wpływem tych molekuł. Mechanizmy SLA poddano dalszym badaniom w stabilnych liniach transgenicznych uzyskanych z użyciem zaawansowanych technik genomicznych.

Pod kątem przyszłych zastosowań terapeutycznych naukowcy odkryli, że podawanie danio pręgowanemu z mutacjami TDP-43 i FUS błękitu metylenowego, związku o znanym działaniu ograniczającym szkodliwy wpływ rodników tlenowych, przeciwdziałało deficytom w powstawaniu aksonów i zwyrodnieniom neurologicznym. Zaobserwowano też ograniczenie stresu ER przy stosowaniu leków salubrinalu i guanabenzu.

Podsumowując, działania prowadzone w ramach projektu NOVEL ALS MODELS nie tylko dostarczyły nowych informacji na temat molekularnych mechanizmów SLA, lecz mogą przełożyć się na opracowanie nowych terapii tej choroby.

Powiązane informacje

Słowa kluczowe

Danio pręgowany, stwardnienie zanikowe boczne, TDP-43, FUS, C9orf72, błękit metylenowy
Numer rekordu: 188580 / Ostatnia aktualizacja: 2016-09-19
Dziedzina: Biologia, Medycyna
Śledź nas na: RSS Facebook Twitter YouTube Zarządzany przez Urząd Publikacji UE W górę