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La dynamique moléculaire de la progression mitotique

La progression du cycle cellulaire est un processus étroitement régulé qui garantit la viabilité et l'intégrité de la cellule. Des chercheurs européens ont œuvré à élucider le mécanisme moléculaire sous-tendant ce processus.
La dynamique moléculaire de la progression mitotique
Après un cycle cellulaire, les protéines qui ne sont plus requises par la cellule sont dégradées. Cela garantit le sens unique de la progression mitotique, et résulte du complexe promouvant l'anaphase ou le cyclosome (APC/C).

APC/C est essentiellement une ligase d'ubiquitine E3 qui vient ajouter des résidus d'ubiquitine aux protéines et les dirige vers la protéolyse. Malgré son rôle principal dans la progression mitotique, les mécanismes moléculaires activant l'APC/C vers différents substrats sont mal définis. Pour ce faire, les scientifiques du projet APCACTIVATION (Deciphering the dynamics and molecular mechanisms of APC/C activity in vitro and in live cells), financé par l'UE, se sont attachés à caractériser l'activité d'ubiquitylation dépendant d'APC/C dans des cellules vivantes.

Ils ont d'abord suivi la libération des marqueurs FRET (transfert d'énergie résonnant de fluorescence) suite à l'ubiquitinylation des cyclines fluorescentes. Cependant, cette approche n'était pas suffisamment sensible pour quantifier l'ubiquitinylation, probablement en raison de contraintes moléculaires ou géométriques.

Dans une autre partie du projet, les chercheurs ont utilisé différents substrats à marquage fluorescent pour comparer l'activité d'ubiquitylation d'APC/C à différentes étapes du cycle cellulaire. Ils ont testé les exigences des différents co-facteurs pour l'ubiquitinylation du substrat par l'APC/C et les ont comparés à la cinétique. Ils ont découvert que le complexe du point de contrôle du fuseau mitotique inhibait l'APC/C, et ont identifié les motifs liants de l'activateur Cdc20 qui étaient responsables de cette observation.

Les activités du projet pourraient servir de base pour l'élaboration à venir des mécanismes moléculaires qui régissent la progression mitotique dans les cellules humaines. Cela permettra notamment de comprendre sous un autre angle la prolifération cellulaire incontrôlée des cellules cancéreuses et d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

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Mots-clés

Progression mitotique, cycle cellulaire, APC/C, ubiquitine, FRET, Cdc20