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Cálculos de mecánica cuántica para el diseño de fármacos

La identificación de las interacciones entre proteínas y ligandos a partir de datos cristalográficos no siempre es directa. Los métodos de mecánica cuántica podrían ser la clave para comprender mejor las fuerzas intermoleculares no clásicas.
Cálculos de mecánica cuántica para el diseño de fármacos
Las macromoléculas como las proteínas no actúan como unidades aisladas. Al contrario, estas participan en procesos biológicos junto con otras moléculas, incluyendo otras proteínas, ligandos y disolventes. Las interacciones entre estas moléculas dependen de la organización y el reconocimiento molecular.

Concretamente, la unión entre dos socios que interactúan tiene componentes entálpicos y entrópicos. Es decir, el reconocimiento está asociado a cambios en la estructura y las dinámicas de ambos socios. Comprender las fuerzas que rigen el reconocimiento y la interacción molecular requiere una descripción pormenorizada de las dinámicas de unión.

Disponer de un mejor conocimiento sobre las dinámicas macromoleculares de unión tiene una gran importancia para la química médica, ya que esto permite el diseño específico basado en la estructura de macromoléculas. Este era el objetivo del proyecto financiado por la Unión Europea IMPSCORE (Introducing stacking and halogen bonding effects into ligand-target interaction energy calculations).

Los investigadores trabajaron en aras de mejor la precisión del cálculo de la entalpía en estudios de unión ligando-diana. Estos recopilaron datos experimentales de la bibliografía científica y determinaron diferentes parámetros de interés empleando medidas calorimétricas. Por medio de datos experimentales y cálculos de mecánica cuántica, se propuso mejorar el cálculo del término entálpico en funciones de puntuación.

Los investigadores siguieron la teoría del funcional de la densidad para llevar a cabo análisis de la descomposición de la energía en sistemas modelo seleccionados. Estos realizaron asimismo una serie de estudios tanto en cadenas de guanina y xantina como en estructuras cuádruples con enlaces de halógeno e hidrógeno.

Previamente al trabajo de IMPSCORE, la creencia generalizada era que los enlaces de hidrógeno determinan la formación del complejo proteína-ligando. Los resultados sugieren que el enlace de halógeno puede tener un papel muy importante en la formación de estos complejos. Es más, los investigadores descubrieron que la halogenación no solo afecta al carácter hidrofóbico de los ligandos.

El enlace de halógeno es una interacción no covalente que ha recibido cada vez más un mayor interés en el estudio de complejos proteína-ligando. Muchos fármacos dependen de moléculas halogenadas para establecer enlaces de halógeno con biomoléculas. Los investigadores de IMSPCORE han demostrado que el enlace de halógeno puede servir como una herramienta muy potente para aumentar la selectividad y la afinidad de unión.

De acuerdo con los descubrimientos del proyecto, el enlace de halógeno no debería seguir siendo considerado como una interacción no covalente con algunos efectos hidrofóbico, sino más bien como un enlace covalente químico débil. Es más, esto refuerza el papel de los enlaces de hidrógeno como un parámetro a modificar en el diseño de fármacos.

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Palabras clave

Diseño de fármacos, datos cristalográficos, macromoléculas, IMPSCORE, teoría del funcional de la densidad, enlace de halógeno
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