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Calcoli di meccanica quantistica nella progettazione dei farmaci

Identificare le interazioni tra proteine e ligandi da dati cristallografici non è sempre semplice. I metodi della meccanica quantistica potrebbero essere la chiave per una comprensione più accurata delle forze intermolecolari non classiche.
Calcoli di meccanica quantistica nella progettazione dei farmaci
Le macromolecole come le proteine non agiscono come entità isolate, al contrario sono coinvolte in processi biologici insieme ad altre specie, incluse altre proteine, ligandi molecolari e molecole di solventi. Queste interazioni si basano sull’organizzazione e il riconoscimento molecolari.

Nello specifico il legame tra due partner interagenti ha fattori entalpici ed entropici. In altre parole il riconoscimento è associato alle modifiche nella struttura e nella dinamica delle due controparti. Comprendere le forze che guidano il riconoscimento e l’interazione richiede una descrizione dettagliata delle dinamiche di legame.

Comprendere le dinamiche dei legami macromolecolari è di grande importanza per la chimica medica poiché permette la progettazione di macromolecole sulla base di una struttura razionale. Questo era l’obiettivo del progetto IMPSCORE (Introducing stacking and halogen bonding effects into ligand-target interaction energy calculations), finanziato dall’UE.

I ricercatori hanno lavorato sull’accuratezza dei calcoli entalpici. Hanno raccolto dati sperimentali dalla letteratura e determinato parametri utilizzando misure calorimetriche. Tramite i dati sperimentali e i calcoli di meccanica quantistica si mirava a migliorare il termine entalpico nelle funzioni di score.

La teoria del funzionale della densità è stata l’approccio adottato per le analisi di decomposizione dell’energia dei sistemi modello selezionati. I ricercatori hanno eseguito una serie di studi sulle catene di guanina e xantina e sulle strutture quadruple con legami combinati ad alogeno e idrogeno.

Prima di IMPSCORE l’opinione diffusa era che il legame a idrogeno definisse la formazione dei complessi proteina-ligando. I risultati suggeriscono che il legame ad alogeno può avere un ruolo più significativo nella formazione dei complessi. I ricercatori hanno inoltre scoperto che l’alogenazione non influenza semplicemente il carattere idrofobo dei composti che si legano.

Il legame ad alogeno è un’interazione covalente che ha ricevuto attenzione nello studio dei complessi proteina-ligando. Molti farmaci si basano su molecole alogenate per stabilire legami ad alogeno con le biomolecole. IMPSCORE ha mostrato che esso può servire da potente strumento per migliorare la selettività e l’affinità dei legami.

Secondo le scoperte del progetto il legame ad alogeno non dovrebbe più essere considerato come un’interazione non covalente con un certo effetto idrofobo ma più come un legame chimico covalente debole. Cosa importante, accresce i legami a idrogeno come parametro regolabile nella progettazione dei farmaci.

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Keywords

Progettazione dei farmaci, dati cristallografici, macromolecole, IMPSCORE, teoria del funzionale della densità, legame alogeno