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La degradación de las proteínas en la neurodegeneración

Las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por una homeostasis de proteínas alterada. Para diseñar tratamientos eficaces, resulta esencial conocer los mecanismos por los cuales se forman agregados proteicos y se impide su degradación.
La degradación de las proteínas en la neurodegeneración
La agregación proteica es un sello distintivo de muchos trastornos neurodegenerativos como el Alzheimer, el Parkinson y las enfermedades de la poliglutamina (poliQ). Hasta la fecha, no se dispone de ningún tratamiento que actúe sobre la causa de las enfermedades de la poliQ, por lo que es necesario desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.

En la red TREATPOLYQ (TreatPolyQ – Industrial academic initial training network towards treatment of polyglutamine diseases), financiada con fondos europeos, se investigaron varios mecanismos clave asociados a estas enfermedades y los resultados obtenidos se emplearon en el diseño de tratamientos prometedores. La investigación se centró en las dos enfermedades de la poliQ más frecuentes: la enfermedad de Huntington (EH) y la ataxia espinocerebelosa de tipo 3 (SCA3).

En el estudio se observó que la localización nuclear de la ataxina 3 (enzima que cataliza la desubiquitinación) era clave para la patogenia de las enfermedades de la poliQ además de una diana prometedora para los fármacos. Una posible estrategia consistiría en modular el transporte de proteínas implicadas en la formación de agregados intranucleares a fin de reducir el fenotipo de las mutaciones de la ataxina 3.

En condiciones fisiológicas, la huntingtina (HTT) afecta al transporte vesicular de factores neurótrofos a través de la fosforilación. Sin embargo, en la EH, esta actividad se encuentra alterada, lo que produce muerte neuronal. El equipo de TREATPOLYQ investigó el papel de la HTT mediante el estudio de sus conformaciones y su interacción con complejos proteicos.

Para entender mejor los procesos de ubiquitinación en los trastornos neurodegenerativos, se estudiaron los mecanismos de degradación de las proteínas con poliQ. Dado que los agregados proteicos solo se pueden degradar mediante macroautofagia, se estudió este proceso in vitro con el propósito de descubrir péptidos capaces de impedir la formación de fibrillas de HTT. Los resultados obtenidos en el estudio indican que las alteraciones en la degradación del proteosoma asociado a la EH se pueden evitar mediante un aumento de la autofagia de determinadas células.

Desde un punto de vista diagnóstico, se diseñaron ensayos novedosos para la detección de diferentes formas de HTT y la detección de las enzimas responsables del marcaje de la HTT y la ataxina 3 para su degradación. A pesar de que se necesitan más pruebas de la capacidad terapéutica de estas enzimas, los inhibidores enzimáticos podrían resultar útiles como tratamiento para el EH y la SCA3.

En conjunto, en TREATPOLYQ se logró descifrar mecanismos importantes asociados a las enfermedades de la poliQ y se progresó en el conocimiento de la etiología de este tipo de afecciones. Sin duda, los resultados del estudio mejorarán el pronóstico de los enfermos de EH y SCA3 por su contribución al diseño de tratamientos novedosos.

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Palabras clave

Proteína, degradación, agregación, enfermedad de la poliQ, HD, SCA3, ataxina 3, huntingtina
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