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Forschung an wichtigen Signalwegen für Alzheimer-Demenz

Mit dem zunehmenden älteren Bevölkerungsanteil steigt auch die Zahl neurodegenerativer Krankheiten wie Alzheimer-Demenz (AD). Forschungen an molekularen Mechanismen der Neurodegeneration sollen nun neue Therapieoptionen befördern.
Forschung an wichtigen Signalwegen für Alzheimer-Demenz
Das Amyloid-Vorläuferprotein (APP) ist ein Membranprotein, das hauptsächlich in neuronalen Synapsen gebildet wird und eine zentrale Rolle bei der Synapsenbildung und neuronalen Plastizität spielt. Über proteolytische Spaltung von APP werden Amyloid-beta (Aß)-Peptide gebildet, denen unter physiologischen Bedingungen verschiedene Funktionen zukommen. Bei AD kommt es zur Aggregation von fehlgefalteten Aß-Peptiden, die sich in Plaques akkumulieren und zu synaptischen Fehlfunktionen und Gedächtnisverlust führen.

Das EU-finanzierte Projekt ABETAPRESYNASTRO (Presynaptic and astrocytic role of amyloid precursor protein signaling in the hippocampus) sollte nun herausfinden, wie Aß- und APP-Signalwege synaptische Eigenschaften im Hippocampus regulieren. Viele Studien an Tiermodellen ergaben im AD-Frühstadium eine Netzwerkhyperaktivität, die auf eine schlecht aufeinander abgestimmte synaptische Erregung und Hemmung zurückgeht. Über die zellulären und molekularen Veränderungen synaptischer Aktivität, die für diese Hyperaktivität verantwortlich sind, liegen aber noch kaum Informationen vor. ABETAPRESYNASTRO postulierte daher, dass Aß die Hyperaktivität im Netzwerk beeinflussen, indem mehr Neurotransmittervesikel an den Synapsen freigesetzt werden.

Mittels Fluoreszenz-Bildgebung an hippocampalen Synapsen wurde beobachtet, dass APP im Komplex vorliegt und die Konformation durch erhöhte extrazelluläre Aß-Werte beeinflusst wird, was sich wiederum unmittelbar auf die Freisetzung synaptischer Vesikel und damit synaptische Aktivität auswirkt.

Nach Lokalisierung der APP-Expression in einem bestimmten Teil des Hippocampus wurde der Effekt von Aß-Peptiden auf andere Synapsen untersucht. Dabei ergaben sich differenzielle Effekte von Aß-Peptiden auf Synapsen, die in der gleichen Zelle enden. Insbesondere wurden eine Hemmung bei Moosfaser-Synapsen und eine kurzfristig veränderte Plastizität beobachtet, die möglicherweise die Funktion im gesamten Hippocampus beeinträchtigen.

Neben Grundlagenwissen zu den APP nachgeschalteten Signalkaskaden lieferte die Studie neue experimentelle Werkzeuge, mit denen künftig synaptische Fehlfunktionen bei neurodegenerativen Erkrankungen genauer untersucht werden können.

Verwandte Informationen

Fachgebiete

Life Sciences

Schlüsselwörter

Alzheimer-Krankheit, Amyloid-Vorläuferprotein, Synapse, Beta-Amyloid-Peptid, Hippocampus, Moosfaser
Datensatznummer: 188745 / Zuletzt geändert am: 2016-10-27
Bereich: Biologie, Medizin
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