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Les voies clés dans la maladie d'Alzheimer

L'incidence des troubles neurodégénératifs tels que la maladie d'Alzheimer est en hausse en raison d'une augmentation du vieillissement de la population. La compréhension du mécanisme moléculaire de la dégénérescence neuronale pourrait conduire à de nouvelles interventions.
Les voies clés dans la maladie d'Alzheimer
La protéine précurseur de l'amyloïde (APP) est une protéine membranaire qui est principalement localisée au niveau des synapses des neurones et joue un rôle clé dans la formation des synapses et la plasticité neuronale. Le clivage protéolytique de l'APP produit des peptides bêta amyloïde (Aß) qui affichent différentes fonctions dans des conditions physiologiques. Dans l'AD, les peptides Aß mal repliées s'accumulent en plaques, causant des dysfonctionnements synaptiques et un déclin cognitif.

L'objectif principal du projet ABETAPRESYNASTRO (Presynaptic and astrocytic role of amyloid precursor protein signaling in the hippocampus), financé par l'UE, était d'étudier comment la signalisation Aβ et APP régulaient les propriétés synaptiques dans l'hippocampe. Les preuves récoltées auprès des modèles animaux ont indiqué que la maladie d'Alzheimer à ses débuts présente une hyperactivité du réseau due à un déséquilibre dans l'excitation et l'inhibition synaptique. Il n'y avait cependant aucune information concernant les changements cellulaires et moléculaires de l'activité synaptique responsables de cette hyperactivité de l'hippocampe. Selon les scientifiques du projet ABETAPRESYNASTRO, Aβ pourrait atténuer l'hyperactivité du réseau en augmentant l'émission des vésicules neurotransmetteurs aux synapses.

À l'aide de l'imagerie par fluorescence au niveau des synapses cérébrales de l'hippocampe, ils ont observé que l'APP était présent comme un complexe et que sa conformation était affectée par une élévation aux niveaux extracellulaires de Aß. Cela a eu un effet immédiat dans la libération des vésicules synaptiques et donc sur l'activité synaptique.

Après avoir localisé l'expression APP dans une partie de l'hippocampe, les scientifiques ont continué à examiner l'impact des peptides Aß à différentes synapses. Ils ont découvert un effet différentiel des peptides Aß sur les synapses se terminant à la même cellule. En particulier, les peptides Aß ont induit un effet dépressif sur les synapses des fibres moussues et altéré la plasticité à court terme, affectant potentiellement la fonction générale de l'hippocampe.

Hormis les connaissances fondamentales sur les évènements de signalisation en aval de l'APP, l'étude a fourni des outils expérimentaux qui pourraient être utilisés à l'avenir pour étudier le dysfonctionnement synaptique dans les troubles neurodégénératifs.

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Thèmes

Life Sciences

Mots-clés

Maladie d'Alzheimer, protéine précurseur amyloïde, synapse, peptide bêta amyloïde, hippocampe, fibres moussues
Numéro d'enregistrement: 188745 / Dernière mise à jour le: 2016-10-27
Domaine: Biologie, Médecine