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El papel de la heterogeneidad de la gamma-secretasa en la enfermedad de Alzheimer

Un ambicioso proyecto europeo ha estudiado las posibles funciones de diferentes complejos de enzima gamma-secretasa en una célula. Los resultados han renovado el interés por la acumulación intracelular de péptido Abeta en el curso de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.
El papel de la heterogeneidad de la gamma-secretasa en la enfermedad de Alzheimer
La gamma-secretasa es una enzima clave en la enfermedad de Alzheimer (EA). Esta enzima, entre otras, escinde la proteína precursora amiloidea (PPA), liberando el péptido Abeta. Controlar el procesamiento proteolítico de la PPA sigue siendo una estrategia crucial para el desarrollo de terapias frente a esta enfermedad neurodegenerativa.

El equipo del proyecto GSEC-AD (Subcellular localization of distinct γ-secretase complexes defines substrate specificity), con experiencia previa en la investigación de una de las subunidades de la gamma-secretasa, la presenilina (PSEN), estudió cómo están distribuidos distintos complejos PSEN1 y PSEN2 en la célula y cómo esto afecta a la especificidad de sustrato.

Los investigadores descubrieron que las γ-secretasas que contienen PSEN2 solo aparecen en endosomas y lisosomas tardíos, mientras que los complejos PSEN1 están distribuidos de manera más generalizada en la célula. Este descubrimiento no solo proporciona una base para actuar de forma específica frente a diferentes sustratos, sino que también revela que, en concreto, los complejos PSEN2 contribuyen más que los complejos PSEN1 a la acumulación intracelular de péptido Abeta y que todas las mutaciones en el complejo PSEN2 aumentan de manera significativa la proporción de péptidos Abeta tóxicos en la célula.

La progresiva acumulación intracelular de péptido Abeta ha sido observada en ratones y humanos con EA en estadios preclínicos muy tempranos de la patogénesis y se cree que este fenómeno es importante para el desarrollo de la enfermedad.

Suprimir sin más la actividad de la gamma-secretasa no es una estrategia terapéutica adecuada para tratar la EA, ya que esta enzima está relacionada con rutas metabólicas vitales como, por ejemplo, la señalización Notch en la comunicación celular. Interferir en estas funciones conduce a graves efectos secundarios. Sin embargo, los descubrimientos de este proyecto sugieren que una posible alternativa podría ser la identificación de inhibidores que suprimen de manera selectiva la gamma-secretasa/PSEN2, actuando así de manera específica frente a un conjunto intracelular tóxico de péptido Aβ a la vez que se deja intacto el procesamiento de otros sustratos.

Los resultados del proyecto GSEC-AD han abierto el camino para comprender mejor el complejo mecanismo de acción de la gamma-secretasa en la EA. En este sentido, actuar de forma específica frente a esta enzima en la EA será la respuesta para desarrollar una cura para esta enfermedad. Para obtener más información al respecto, se puede consultar la página web del grupo de investigación.

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Palabras clave

Enfermedad de Alzheimer, gamma-secretasa, proteína precursora amiloidea, péptido Abeta, presenilina, GSED-AD
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