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Le rôle de l'hétérogénéité du gamma-sécrétase dans la maladie d’Alzheimer

Un projet européen ambitieux s'est penché sur les rôles possibles des complexes enzymatiques du gamma-sécrétase dans une cellule. Les résultats se sont avérés particulièrement intéressants pour l'accumulation de l'Abeta intracellulaire au cours de la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer.
Le rôle de l'hétérogénéité du gamma-sécrétase dans la maladie d’Alzheimer
Le gamma-sécrétase est une enzyme essentielle de la maladie d'Alzheimer (MA), puisqu'il clive notamment la protéine précurseur amyloïde (APP), qui libère le peptide Abeta. Le contrôle du traitement protéolytique de l'APP demeure une stratégie essentielle pour le développement de thérapies pour cette maladie neurodégénérative.

Fort de son expérience acquise lors de recherches sur l'une des unités intermédiaires du gamma-sécrétase, à savoir la préséniline (PSEN), le projet GSEC-AD (Subcellular localization of distinct γ-secretase complexes defines substrate specificity) a analysé la répartition des complexes PSEN1 et PSEN2 dans la cellule et leur influence sur la spécificité du substrat.

Les chercheurs ont constaté que les y-sécrétases contenant la PSEN2 étaient limités aux endosomes/lysosomes tardifs, alors que les complexes PSEN1 sont plus largement distribués dans la cellule. Cela constitue non seulement une base pour cibler les différents substrats, mais l'étude a aussi révélé que les complexes PSEN2 contribuaient à l'accumulation du peptide Abeta intracellulaire dans une mesure supérieure à PSEN1. De plus les mutations complexes de PSEN2 augmentent considérablement la concentration de peptides Abeta toxiques dans la cellule.

L'accumulation progressive de peptide Abeta intracellulaire a été constatée chez des souris et des humains atteints de la MA à des stades précliniques précoces de la pathogenèse. Elle serait donc particulièrement importante dans l'apparition de la maladie.

L'annulation pure et simple de l'activité de l'y-sécrétase n'est pas une solution thérapeutique pour la MA étant donné que l'enzyme joue un rôle majeur dans certaines séquences métaboliques, dont la voie de signalisation Notch. Toute manipulation de ces fonctions pourrait entraîner de graves effets secondaires. Mais les résultats de ce projet suggèrent que la quête d'inhibiteurs ciblant davantage PSEN2/γ-sécrétase pourrait s'avérer plus efficace étant donné qu'ils visent le groupe d'Aβ intracellulaire toxique sans influencer les autres substrats.

Les résultats du projet GSEC-AD devraient favoriser la compréhension des subtilités de l'action de l'y-sécrétase sur la MA. Un ciblage sélectif de l'enzyme en ce qui concerne la seule MA permettra le traitement de la MA. De plus amples informations sur le projet se trouvent sur le site Web du laboratoire de recherche.

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Mots-clés

Maladie d'Alzheimer, gamma-sécrétase, protéine précurseur amyloïde, peptide Abeta, préséniline, GSEC-AD