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Il ruolo dell’eterogeneità delle gamma-secretasi nell’Alzheimer

Un ambizioso progetto UE ha analizzato i possibili ruoli di vari complessi di enzimi gamma-secretasi in una cellula. I risultati hanno destato nuovo interesse nell’accumulo di A-beta intracellulare nel corso della patogenesi dell’Alzheimer.
Il ruolo dell’eterogeneità delle gamma-secretasi nell’Alzheimer
La gamma-secretasi è un enzima chiave nell’Alzheimer: opera un clivaggio (divisione), tra le altre, sulla proteina precursore dell’amiloide (APP) liberando il peptide A-beta. Controllare l’elaborazione proteolitica dell’APP resta una strategia cruciale per lo sviluppo di terapie per questa malattia neurodegenerativa.

Il progetto GSEC-AD (Subcellular localization of distinct γ-secretase complexes defines substrate specificity), forte dell’esperienza nella ricerca su una delle sub-unità della gamma-secretasi, la presenilina (PSEN), ha studiato in che modo i complessi distinti PSEN1 e PSEN2 sono distribuiti nella cellula e come ciò influenzi la specificità del substrato.

I ricercatori hanno scoperto che le γ-secretasi contenenti PSEN2 sono limitate a endosomi/lisosomi in fase tardiva, mentre i complessi PSEN1 sono distribuiti più largamente nella cellula. Ciò non crea solo la base per bersagliare substrati differenti: lo studio ha rivelato anche che particolari complessi PSEN2 contribuiscono all’accumulo di A-beta intracellulare più di PSEN1 e che tutte le mutazioni dei complessi PSEN2 aumentano drasticamente la proporzione di peptidi A-beta nella cellula.

L’accumulo progressivo di peptide A-beta intracellulare è stato rilevato nei topi e nelle persone con AD in fasi molto precoci (precliniche) della patogenesi ed è quindi ritenuto importante nell’insorgenza della malattia.

La semplice interruzione dell’attività di γ-secretasi non è un’opzione terapeutica per l’AD dal momento che l’enzima è coinvolto in vie metaboliche fondamentali come la Notch nella segnalazione cellulare: interferire con queste funzioni causa effetti collaterali gravi. Ma i risultati di questo progetto suggeriscono che la ricerca di inibitori che inibiscano più selettivamente PSEN2/γ-secretasi potrebbe essere un’alternativa che bersagli solo il bacino tossico intracellulare dell’Aβ lasciando praticamente intatta l’elaborazione di altri substrati.

I risultati della ricerca di GSEC-AD ci hanno aperto la strada per comprendere la complessità dell’azione della γ-secretasi rispetto all’AD. Il targeting selettivo dell’enzima rispetto al solo Alzheimer sarà la risposta per una cura per l’AD. Maggiori dettagli sulla ricerca si possono trovare sul sito web del laboratorio dei ricercatori.

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Keywords

Alzheimer, gamma-secretasi, proteina precursore dell’amiloide, peptide A-beta, presenilina, GSEC-AD