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Sulfatierung im physiologischen Zustand und als Krankheitsursache

Da Schwefel wesentlicher Bestandteil aller lebenden Zellen und entscheidend für die menschliche Gesundheit ist, beschäftigte sich eine EU-finanzierte Studie nun mit den biochemischen Signalwegen, die dessen zelluläre Aufnahme regeln.
Sulfatierung im physiologischen Zustand und als Krankheitsursache
Der Einbau von Schwefel in biologische Makromoleküle wie Steroidhormone wird über einen Signalweg reguliert, der für enzymatische Aktivierung, Transfer und Entfernung von Sulfatresten zuständig ist. Die Sulfataktivierung wird über die beiden PAPS-Synthasen PAPSS1 und PAPSS2 katalysiert. Genetische Defekte im PAPSS2-Gen können zu Knochen- und Knorpelfehlbildungen führen und den Androgenmetabolismus stören.

Das EU-finanzierte Projekt SUPA-HD (Sulfation pathways in health and disease: SUPA-HD) führte hierzu Genotyp-Phänotyp-Analysen durch und charakterisierte neue Interaktionspartner für humane PAPS-Synthasen. So wurden neue PAPSS2-Mutationen bei zwei jungen männlichen Patienten untersucht, die an Wachstumsstörungen und Knochenfehlbildungen litten, wobei man eine restliche enzymatische Aktivität bei der neuen Missense-Mutation G270D entdeckte, keine Aktivität hingegen bei der neuen Frameshift-Mutation W462Cfs*3.

Mit verschiedenen Techniken wie Fluoreszenzmikroskopie, Proteasominhibitoren und Proteinentfaltung wurde der Einfluss weiterer Punktmutationen auf die Stabilität von PAPSS2 ermittelt und Mutanten danach klassifiziert, wie sie sich auf die Stabilität und das resultierende phänotypische Erscheinungsbild auswirken.

Für die Interaktionspartner von PAPSS2 ergaben Pull-down-Studien mehr als 400 Kandidaten, u.a. proteasomale Untereinheiten und Ubiquitinligasen. Wie die Ergebnisse zeigen, unterliegt PAPSS2 dem proteasomalen Abbau, obwohl die biologische Bedeutung dessen noch zu klären ist. Außerdem wurde neben bioinformatischen Informationen zur makromolekularen Docking- und Molekulardynamik dieser Interaktion ein direkter Zusammenhang zwischen PAPSS2 und der zytoplasmatischen Sulfotransferase SULT2A1 enthüllt.

Insgesamt zeigen die Ergebnisse und die von SUPA-HD entwickelten Technologien Sulfatierungsprozesse in Säugetierzellen auf, die für den Steroidmetabolismus von Bedeutung sind und damit Aufschluss über die biochemischen Ursachen vieler Krankheiten geben werden.

Verwandte Informationen

Schlüsselwörter

Sulfatierung, Steroidhormone, PAPS-Synthase, Mutation, SULT2A1
Datensatznummer: 190684 / Zuletzt geändert am: 2016-12-14
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