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Molekulare Einblicke in die Chaperonfunktion

Die Fehlfaltung und Aggregation von Proteinen ist Ursache vieler Krankheiten, sodass auf der Suche nach neuen therapeutischen Interventionen nun der molekulare Mechanismus genauer untersucht wird, der die ordnungsgemäße Proteinfaltung ermöglicht.
Molekulare Einblicke in die Chaperonfunktion
Für die Funktion von Proteinen ist ihre dreidimensionale Struktur entscheidend. Diese wiederum beruht auf dem Zusammenspiel zwischen linearer Abfolge der Sequenz und konstanten Streckkräften, ausgehend von molekularen Chaperonen, die die Faltung und Entfaltung jedes Proteins steuern.

Das EU-finanzierte Projekt FORCECHAPERONES (Chaperones mediated mechanical protein folding) untersuchte die molekularen Mechanismen, über die Proteine ​​mit Hilfe von Chaperonen eine spezifische Tertiärstruktur annehmen. Mittels Force-Clamp-Einzelmolekülkraftspektroskopie wurde der komplette Prozess der Rückfaltung eines einzelnen Proteins unter Krafteinwirkung beobachtet. So konnte an verschiedenen Proteinsubstraten die Konformationsdynamik eines einzelnen sich zurückfaltenden Proteins geklärt werden und auch, welche Chaperone hier mitwirken.

Die Technik zeigte Unterschiede zwischen entfalteten und zusammengefallenen Proteinen auf und enthüllte, welche Chaperone an welchen Zustand gebunden sind. Das DnaJ-Chaperone verhielt sich interessanterweise unterschiedlich bei zwei verschiedenen Substraten. Damit kann offenbar eine Konsensussequenz an verschiedene Proteine binden.

Weiterhin wurde die mechanische Entfaltung der Chaperone selbst untersucht. An mehreren generierten Mutanten wurde demonstriert, dass DnaJ nicht der typischen hierarchischen Entfaltung, sondern einer sequenziellen mechanischen Entfaltung folgt. Weiterhin wurde die mechanische Stabilität des Chaperons durch Bindung an hydrophobe Peptide deutlich verbessert.

Da Proteinaggregationen Ursache für Alzheimer und Parkinson sind, sind genauere Kenntnisse darüber, wie die Fehlfaltung von Proteinen verhindert oder der native Zustand wiederhergestellt werden kann, von großer klinischer Bedeutung. Mit den neuen Erkenntnissen zu den molekularen Mechanismen ihrer Funktion könnten Chaperone schon bald als neue therapeutische Ziele dienen.

Verwandte Informationen

Fachgebiete

Scientific Research

Schlüsselwörter

Chaperon, Protein, Aggregation, Faltung, Force-Clamp-Einzelmolekülkraftspektroskopie, DnaJ
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