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FP7

TARGET-PPIS Resultado resumido

Project ID: 303699
Financiado con arreglo a: FP7-PEOPLE
País: Polonia

Nuevos fármacos contra el cáncer

Cada vez se utilizan más fármacos de moléculas pequeñas en tratamientos contra el cáncer dirigidos. En un estudio europeo, unos inhibidores de la maquinaria de degradación de proteínas modularon la ruptura de proteínas diana específicas.
Nuevos fármacos contra el cáncer
Con los años se han diseñado fármacos dirigidos a proteínas oncogénicas que pueden mejorar la supervivencia de los pacientes con cáncer. No obstante, existen cada vez más indicios de que las células cancerosas son defectuosas en los genes supresores de tumores y de que la restauración de su actividad puede ser beneficiosa.

El objetivo del proyecto financiado por la Unión Europea TARGET-PPIS (Targeting the ubiquitin-proteasome system and ubiquitin-like protein conjugation pathways for non-genotoxic therapy of cancer) fue desarrollar compuestos de moléculas pequeñas contra las células cancerosas. Su trabajo se centró en las vías de conjugación de la proteína de tipo ubiquitina (UBL) y el sistema de ubiquitina-proteasoma (UPS), asociadas a la homeostasis de proteínas.

Utilizando resonancia magnética nuclear y cristalografía de rayos X, los científicos describieron estructuralmente la interacción entre la ligasa E3 oncogénica Mdm2 y el supresor de tumores p53. La disrupción del eje Mdm2-p53 se está convirtiendo en una estrategia contra el cáncer muy prometedora para restaurar la función defectuosa de p53.

Los científicos diseñaron inhibidores que interfirieron en la interacción de Mdm2-p53 en diferentes estadios transitorios de las proteínas. Los estudios en muestras de pacientes revelaron que los fármacos que antagonizan la interacción de Mdm2-p53 inducían la apoptosis en células de leucemia mieloide aguda.

Además, estudiaron la proteasa de desubiquitinación USP2 e identificaron inhibidores dirigidos al dominio catalítico que interferían en la unión de la ubiquitina. Además, caracterizaron la interacción de la proteína UBL Hub1 no convencional con las proteínas de control inmunitarias PD-1 y PD-L1. Utilizar anticuerpos contra estas últimas ha resultado ser un tratamiento oncológico nuevo y revolucionario, incluso para tipos de cáncer hasta ahora mortales. Se espera que la información estructural obtenida a partir de TARGET-PPIS contribuya a avanzar en el desarrollo de anticuerpos contra estas dos dianas.

En resumen, modular la tumorigénesis con moléculas pequeñas ofrece varias ventajas extraordinarias, como la posibilidad de combinar esta opción con otras modalidades. Los resultados de TARGET-PPIS proporcionaron información estructural fundamental para avanzar en esta estrategia.

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Palabras clave

Cáncer, fármacos, proteínas, degradación, UPS, UBL, Mdm2, p53, USP2, PD-1, -PD-L1
Número de registro: 190797 / Última actualización el: 2016-12-22