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FP7

SIGMA1R Resultado resumido

Project ID: 331219
Financiado con arreglo a: FP7-PEOPLE
País: Reino Unido

Análisis estructural de los receptores relacionados con la neurodegeneración

Las células responden a menudo al estrés y al daño extracelular mediante la activación de procesos celulares específicos. Comprender cómo funcionan estos procesos en la salud y la enfermedad requiere disponer de información estructural sobre sus componentes.
Análisis estructural de los receptores relacionados con la neurodegeneración
La respuesta a proteínas desplegadas es un mecanismo adaptativo desencadenado por la acumulación de proteínas desnaturalizadas o desplegadas. Esta respuesta implica la participación del retículo endoplasmático (RE), el compartimento celular donde se produce la síntesis de proteínas y lípidos.

El receptor sigma-1 (S1R) es una proteína chaperona localizada en la membrana del RE. Numerosos indicios señalan su participación en varias enfermedades de distinta naturaleza como la neurodegeneración, la infección por VIH y el cáncer. Es más, estudios recientes han resaltado la fuerte acción antiapoptótica del S1R en el bloqueo de la neurodegeneración y en la inhibición de la proliferación de células tumorales. Sin embargo, a pesar de que el S1R interacciona con varios fármacos, actualmente se dispone de muy poca información sobre la estructura de esta proteína.

Dado que la proteína S1R no presenta ninguna homología de secuencia con ninguna otra proteína de mamífero, los investigadores del proyecto financiado por la Unión Europea SIGMA1R (Structural basis of sigma-1 receptor ligand interactions) se propusieron caracterizar su estructura tridimensional mediante el empleo de la resonancia magnética nuclear (RMN) en estado sólido. Además, estos pretendían caracterizar las interacciones del ligando de este receptor a nivel atómico y su regulación mediada por el colesterol y la unión de iones.

Los investigadores lograron expresar y purificar con éxito la secuencia completa del S1R en micelas de detergente con diferentes patrones de marcaje isotópico. Estos descubrieron que el S1R se unía con una alta afinidad a diferentes fármacos y que interaccionaba con la chaperona BiP del RE. Además, la caracterización biofísica del S1R reveló que esta proteína podía adoptar diferentes estados oligoméricos en disolución. El mapeo por RMN permitió la identificación a nivel atómico de los residuos que estaban afectados por la unión a fármacos. Estudios adicionales sobre la distribución celular del S1R proporcionaron información relevante sobre las dinámicas de este receptor en el RE y su interacción con otras proteínas.

En conjunto, la información generada gracias a las actividades del proyecto SIGMA1R es muy útil para el diseño eficaz de fármacos terapéuticos destinados al tratamiento de enfermedades neurológicas mediadas por la participación del S1R. Esto tiene una gran importancia, ya que actualmente se están evaluando mediante ensayos clínicos diferentes moléculas pequeñas que actúan de forma específica contra el S1R para tratar la neurodegeneración y el dolor neuropático.

Información relacionada

Palabras clave

Neurodegeneración, proteína desplegada, retículo endoplasmático, receptor sigma-1, SIGMA1R
Número de registro: 190811 / Última actualización el: 2017-01-11
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