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Il trasporto di carichi di grandi dimensioni al di fuori delle cellule

Durante lo studio dell’esportazione di chilomicroni e di collageni di grandi dimensioni dal reticolo endoplasmatico è stato possibile rispondere alla domanda con la quale da lungo tempo ci si chiedeva come viene generata una mega-vescicola.
Il trasporto di carichi di grandi dimensioni al di fuori delle cellule
Le tradizionali vescicole rivestite di COPII (proteina di rivestimento complesso II) trasportano le proteine secrete attraverso il reticolo endoplasmatico e il percorso di Golgi e hanno un diametro di 60-90 nm. Le cellule umane esprimono 28 diversi collageni contenenti domini a tripla elica rigida di 450 nm di lunghezza. Oltre al collagene, vi sono anche altre molecole secrete come i chilomicroni e le lipoproteine a bassissima densità (very low density lipoprotein, VLDL) che sono troppo grandi per poter entrare nelle vescicole rivestite di COPII. Il progetto CUPS (Reconstitution of CUPS in vitro and assessing the mechanism of their cargo packing during unconventional protein secretion), finanziato dall’UE, ha studiato il meccanismo molecolare che si trova alla base della secrezione di carichi di grandi dimensioni dalle cellule dei mammiferi.

Studi precedenti hanno scoperto che una delle proteine di trasporto e di organizzazione di Golgi (TANGO), TANGO1, svolge un ruolo chiave nell’esportazione di procollagene di grandi dimensioni dal reticolo endoplasmatico. Essa è localizzata nei siti di uscita del reticolo endoplasmatico e per l’esportazione del procollagene dipendente da TANGO1 è necessaria anche la fusione della membrana. Durante il progetto CUPS, i ricercatori sono riusciti a dipanare l’intero complesso di proteine necessario per l’esportazione del carico di grandi dimensioni Oltre a TANGO1, si è scoperto che per la formazione del mega-carrier dell’esportazione sono necessarie varie proteine di fusione della membrana, le cosiddette proteine SNARE (sintaxina 18, BNIP1, USE1 e YKT6).

TANGO1 attiva le vescicole di membrana ERGIC (compartimento intermedio di Golgi del reticolo endoplasmatico) contenenti YKT6 nelle zone arricchite di procollagene del reticolo endoplasmatico. TANGO1 svolge quindi un ruolo fondamentale nella concentrazione nel lumen del carico di grandi dimensioni e nell’attivazione delle vescicole di membrana ERGIC sulla superficie citoplasmatica del reticolo endoplasmatico. Questi dati dimostrano che la crescita di una vescicola mega-carrier per l’esportazione del collagene dal reticolo endoplasmatico si verifica tramite l’aggiunta delle membrane ERGIC a domini arricchiti di carico del reticolo endoplasmatico attraverso un processo mediato da TANGO1.

L’ultima parte del progetto è stata dedicata allo studio dell’esportazione di altre particelle di grandi dimensioni dal reticolo endoplasmatico, come chilomicroni e VLDL, la cui maggiore circolazione è collegata allo sviluppo delle placche aterosclerotiche. I dati hanno mostrano che la perdita di TANGO1 o del suo omologo TALI riduce la secrezione di chilomicroni e di VLDL e l’associata secrezione di apolipoproteina B.

TANGO1 e TALI interagiscono con l’apolipoproteina B per attivare le particelle di lipidi di grandi dimensioni nei siti di uscita del reticolo endoplasmatico. La perdita di TANGO1 o di TALI porta a un accumulo di chilomicroni e di VLDL nel reticolo endoplasmatico con possibili conseguenze per lo sviluppo dell’aterosclerosi.

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Keywords

Reticolo endoplasmatico, collagene, TANGO1, TALI, chilomicroni, apolipoproteina B